第36章胰岛素及口服降血糖药.ppt

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1、糖尿病糖尿病 发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一；病率和死亡率最高的疾病之一；病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关；有关；分类分类型型(insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM)自身免疫性疾病自身免疫性疾病 B细胞破坏，胰岛素分泌缺乏细胞破坏，胰岛素分泌缺乏型型(non-insulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM)细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素

2、抵抗(INR)(一）糖尿病一）糖尿病1.有典型糖尿病症状有典型糖尿病症状(多尿、多饮和不能解释的多尿、多饮和不能解释的体重下降体重下降)者，任意血糖者，任意血糖11.1mmol/L，糖尿病。或，糖尿病。或2.空腹血糖空腹血糖(FPG)7.0mmol/L，糖尿病。，糖尿病。（二）正常（二）正常3.空腹血糖空腹血糖(FPG)6.11mmol/L。并且。并且4.餐后餐后2h血糖血糖(2hPG)7.77mmol/L，正常。，正常。（三）糖耐量异常（三）糖耐量异常5.餐后餐后2h血糖血糖(2hPG)7.77mmol/L,但但11.1mmol/L时为糖耐量损伤时为糖耐量损伤(IGT)；6.空腹血糖空腹血糖

3、(FPG)6.11mmol/L,但但6.99mmo/L时为空腹血糖损伤时为空腹血糖损伤(IFG)诊断时往往要结合临床症状加以考虑，如果有症诊断时往往要结合临床症状加以考虑，如果有症状只要有一次空腹或餐后血糖达到上述糖尿病诊断标状只要有一次空腹或餐后血糖达到上述糖尿病诊断标准，就可以判定为糖尿病。如果完全沒有糖尿病症状，准，就可以判定为糖尿病。如果完全沒有糖尿病症状，就需要空腹和餐后血糖同时达到上述标准，才可以判就需要空腹和餐后血糖同时达到上述标准，才可以判为糖尿病。为糖尿病。胰岛(pancreatic islets)含4种细胞：A细胞：高血糖素；B细胞（6080）：胰岛素 D细胞：生长激素 P

4、P细胞：胰多肽糖尿病治疗方法 型糖尿病型糖尿病 普通胰岛素替代疗法普通胰岛素替代疗法(猪、牛胰岛素注射猪、牛胰岛素注射)普通胰岛素结构改造普通胰岛素结构改造(猪胰岛素猪胰岛素 链第链第3030位的丙氨酸用苏氨酸代替位的丙氨酸用苏氨酸代替)重组重组DNADNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素技术利用大肠杆菌合成胰岛素 胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素分泌功能（异种胰岛细胞、的胰岛素分泌功能（异种胰岛细胞、B B细胞细胞系、非胰岛细胞等）系、非胰岛细胞等）型糖尿病型糖尿病 控制饮食控制饮食 药物治疗药物治疗 常用药物种类常用药物种类 磺酰脲类磺酰脲类 双胍

5、类双胍类 -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）餐时血糖调节剂（瑞格列奈）餐时血糖调节剂（瑞格列奈）胰岛素治疗胰岛素治疗第一节第一节 胰岛素胰岛素19561956年，我国生化学家首先人工合成了具有年，我国生化学家首先人工合成了具有高度生物活性的胰岛素，成为人类历史上第高度生物活性的胰岛素，成为人类历史上第一次人工合成生命物质的创举。一次人工合成生命物质的创举。一一.药理作用药理作用血 糖80120mg糖异生肝糖原食 物氧化分解糖原合成转变成脂肪、氨基酸 糖代谢：减“源”增“去”血糖肾糖阈（160mg）可能发生糖尿病胰岛素的结构胰

6、岛素的结构分子量为分子量为56kD的酸性蛋白质的酸性蛋白质由两条多肽链以二硫键共价相连由两条多肽链以二硫键共价相连A链有链有21个氨基酸残基个氨基酸残基B链有链有30个氨基酸残基。个氨基酸残基。胰岛素对物质代谢过程具有广泛的影响胰岛素对物质代谢过程具有广泛的影响糖代谢：增加葡萄糖转运，加速氧化和酵糖代谢：增加葡萄糖转运，加速氧化和酵解，促进糖原合成贮存，抑制糖原分解和解，促进糖原合成贮存，抑制糖原分解和异生。异生。脂肪代谢：合成增加，分解减少，脂肪酸脂肪代谢：合成增加，分解减少，脂肪酸转运增加，转运增加，游离脂肪酸、酮体生成减少。、酮体生成减少。蛋白质代谢：合成增加，分解减少，核酸、蛋白质代谢

7、：合成增加，分解减少，核酸、蛋白质合成增加。蛋白质合成增加。钾离子转运：激活钠、钾钾离子转运：激活钠、钾-ATP酶，酶，K+内内流增加，胞内流增加，胞内K+浓度增加。浓度增加。加快心率，心肌收缩力增加，肾血流量减加快心率，心肌收缩力增加，肾血流量减少少胰岛素分泌的调节胰岛素分泌的调节 1、血糖的作用、血糖的作用 血糖浓度是调节血糖浓度是调节胰岛素分泌的最重要的因素，当血糖胰岛素分泌的最重要的因素，当血糖浓度升高时，胰岛素分泌明显增加，浓度升高时，胰岛素分泌明显增加，从而促使血糖降低。从而促使血糖降低。2、氨基酸和脂肪的作用、氨基酸和脂肪的作用 许多氨许多氨基酸都有刺激胰岛素分泌的作用，其基酸都

8、有刺激胰岛素分泌的作用，其中以精氨酸和赖氨酸的作用最强。血中以精氨酸和赖氨酸的作用最强。血中脂肪酸和酮体大量增加时，也可促中脂肪酸和酮体大量增加时，也可促进胰岛素的分泌。进胰岛素的分泌。3、激素的作用、激素的作用 胃肠激素；胃肠激素；生长素、糖皮质激素、甲状腺激素、胰高血糖素生长素、糖皮质激素、甲状腺激素、胰高血糖素等可通过升高血糖浓度而间接刺激胰岛素的分泌，等可通过升高血糖浓度而间接刺激胰岛素的分泌，因因此长期大剂量使用这些激素有可能使此长期大剂量使用这些激素有可能使B细胞衰竭而导致细胞衰竭而导致糖尿病；糖尿病；胰岛胰岛D细胞分泌的生长抑素可通过旁分泌的作用，细胞分泌的生长抑素可通过旁分泌的

9、作用，抑制胰岛素和胰高血糖素的分泌。抑制胰岛素和胰高血糖素的分泌。胃肠激素，如胃泌素、促胰液素、胆胃肠激素，如胃泌素、促胰液素、胆囊收缩素等具有促进胰岛素分泌的作用。囊收缩素等具有促进胰岛素分泌的作用。这一调节作用具有重要的生理意义，这一调节作用具有重要的生理意义，使食物还在胃中时，胰岛素的分泌便已增使食物还在胃中时，胰岛素的分泌便已增多，为即将从小肠吸收的糖、氨基酸、和多，为即将从小肠吸收的糖、氨基酸、和脂肪的利用作好准备。脂肪的利用作好准备。4、神经调节、神经调节 迷走神经兴奋时，迷走神经兴奋时，可通过乙酰胆碱作用于可通过乙酰胆碱作用于M受体，直接受体，直接促进胰岛素分泌；迷走神经还可通过

10、促进胰岛素分泌；迷走神经还可通过刺激胃肠激素的释放，间接促进胰岛刺激胃肠激素的释放，间接促进胰岛素的分泌。素的分泌。交感神经兴奋时，则通过交感神经兴奋时，则通过NE作用作用于于 2受体，抑制胰岛素的分泌。受体，抑制胰岛素的分泌。二二.作用机制作用机制 胰岛素受体为一糖蛋白、胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物大分子复合物两个两个13kD的的 -亚单位亚单位两个两个90kD 的的 -亚单位亚单位 -亚单位在胞外，含胰岛素结合部位亚单位在胞外，含胰岛素结合部位 -亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酪氨酸蛋白激酶。酸蛋白激酶。作用机制假说作用机制假说胰岛素诱导第二信使形成

11、胰岛素诱导第二信使形成与与INsR -亚单位结合，激活亚单位结合，激活 -亚单位的亚单位的自身磷酸化，激活自身磷酸化，激活 -亚基上的亚基上的酪氨酸蛋白酪氨酸蛋白激酶，导致活性蛋白的磷酸化，进而产生激酶，导致活性蛋白的磷酸化，进而产生生物效应生物效应使葡萄糖转运蛋白从胞内分布到胞膜，促使葡萄糖转运蛋白从胞内分布到胞膜，促进葡萄糖转运蛋白的合成及转运活性，加进葡萄糖转运蛋白的合成及转运活性，加速葡萄糖的转运速葡萄糖的转运三三.体内过程体内过程 口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药 代谢快，代谢快，t1/2仅为仅为9-10分钟，分钟，但作用可维持但作用可维持数小

12、时数小时 主要在肝、肾灭活主要在肝、肾灭活经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解 延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂。延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂。用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（7.3）；加）；加入微量锌使制剂稳定入微量锌使制剂稳定中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射四四.临床应用临床应用 重症糖尿病重症糖尿病(IDDM,型）型）非胰岛素依赖型糖尿病，经饮食控制及口服降糖非胰岛素依赖

13、型糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未能控制者药未能控制者糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等）及非酮症高血糖高渗性昏迷等）合并症合并症重度感染重度感染消耗性疾病消耗性疾病高热、妊娠、创伤高热、妊娠、创伤手术的各型糖尿病手术的各型糖尿病一半以上的糖尿病患者并发神经病变；约有30%的糖尿病患者并发增生性视网膜病，其中每年有1.2%可能发展到失明；30%40%的型糖尿病患者和15%20%的型糖尿病患者并发糖尿病肾病(DN)，可由最初出现蛋白尿发展到高血压、肾病综合征，最终导致肾衰和死亡，DN的3年生存率仅为53%。糖尿病并发症具

14、有巨大危害。并发症并发症醛糖还原酶抑制剂蛋白非酶糖基化阻滞剂生长因子拮抗剂血管紧张素转换酶抑制剂神经营养剂 药物 醛糖还原酶(aldose reductase，AR)抑制剂 糖尿病并发症的成因之一为多元醇代谢活性亢进的渗透压学说:组织中葡萄糖透入细胞内的过程是非胰岛素依赖性的，摄入细胞内的葡萄糖通常代谢成己糖，高血糖时，由于AR活化,山梨醇的形成亢进，一方面会引起渗透压上升，产生组织(血管、神经、肾、视网膜、晶状体等)水肿，进展至基质变化而发生并发症；另一方面，可使其他具有渗透活性的物质如肌醇等代偿性耗竭，致使神经传递速度下降，同时减少还原型辅酶(NADPH)等辅助因子，影响谷胱甘肽还原酶、一

15、氧化氮合成酶以及前列腺素氢过氧化酶等的活性。阿司他丁(alrestatin)、依帕司他(epalrestat)等。目前临床主要用于糖尿病性视网膜病，蛋白非酶糖基化阻滞剂(glycosylation antagonists)高血糖时，糖与血管内皮细胞的蛋白质结合而发生交联反应，使蛋白质发生不可逆变化，最后形成终末糖基化产物,使血管产生生物化学变化，影响巨噬细胞、内皮细胞和肾小球细胞的基因表达，引起多种并发症(视网膜病变、神经病变、DN以及动脉功能障碍).美国奥顿公司开发了YM-585(氨基胍)，其商品名为匹马吉定(pimagedine)，ALT-946，ALT-462和ALT-486等 其它含胰

16、岛素的制剂其它含胰岛素的制剂 极化液极化液由胰岛素、葡萄糖与由胰岛素、葡萄糖与KCl组成组成纠正纠正胞内缺胞内缺K K+提供能量，减少缺血心肌中的提供能量，减少缺血心肌中的FFA，防治，防治心率失常心率失常 能量合剂能量合剂由胰岛素、由胰岛素、ATP与辅酶与辅酶A组成组成用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰五五.不良反应不良反应 低血糖反应：低血糖反应：血糖血糖 2.77mmol/L(50mg%)致死致死及早发现，严重者立即注射及早发现，严重者立即注射50%葡萄糖葡萄糖注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷 过敏反应：异体蛋白进入人体所致过敏反应：异体蛋白进入人体所致 反应性高血糖：反应性高血糖：低血糖代偿性导致生长激素、低血糖代偿性导致生长激素、NA、胰高血糖素、糖、胰高血糖素、糖皮质激素分泌增多，出现高血糖皮质激素分泌增多，出现高血糖 胰岛素耐受性胰岛素耐受性 局部反应：脂肪萎缩局部反应：脂肪萎缩胰岛素耐受性胰岛素耐受性 胰岛素抵抗胰岛素抵抗(insulin resistance,INR)定义