第2章精神药物的作用基础.ppt

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1、第二章第二章 精神药物的作用基础精神药物的作用基础第一节第一节 神经递质与受体神经递质与受体n神经元是神经组织的结构单位,包括神经细胞及其突起(树突和轴突)n是神经系统唯一能传递神经冲动的结构n人脑有1000亿个神经细胞和更多的胶质细胞n平均每个神经元有1000多个突触联系神经元结构神经元结构神神 经经 元元n神经元发出的电冲动沿着轴突从神经元神经元发出的电冲动沿着轴突从神经元一端传送到另一端一端传送到另一端,在突触处转化为化学在突触处转化为化学信号信号,然后又转化为电信号然后又转化为电信号n神经元之间的连接主要发生在轴突、树神经元之间的连接主要发生在轴突、树突之间，这种连接结构称为突之间，这

2、种连接结构称为突触突触。n神经元之间信息传递主要通过突触的神经元之间信息传递主要通过突触的化化学性传递学性传递来完成。来完成。突触突触(Synapse)突触：是轴突末梢和其他神经元的胞体或突起接触的部位 突触前膜、突触间隙、突触后膜 环路:神经元之间通过突触联系形成各式各样、大大小小的环路，构成复杂的神经网络，成为精神和行为活动的结构基础。突触前模突触前模突触间隙突触间隙突触后膜突触后膜神经递质神经递质n神经递质是神经细胞之间进行信息传递的化学物质，在CNS内合成，由神经末梢释放，作用于突触后膜受体。n神经递质的异质性指同一种神经递质可有不同的受体亚型,同一种神经递质作用于不同靶细胞上的同类受

3、体可引起不同甚至相反的功能。神经递质分类神经递质分类n胆碱类：乙酰胆碱（Ach）n单胺类：儿茶酚胺（CA）：DA、NE、E 吲哚胺（IA）：5-HTn氨基酸类：GABA、Glu、甘氨酸、天冬氨酸n神经肽类：内源性阿片肽、P物质、脑利钠多肽、胆囊收缩素n其他类：一氧化氮、PG、组胺、嘌呤核苷酸n其中Ach、NE、5HT、GABA、Glu是经典的神经递质，PG是典型的神经调质，神经肽兼的神经递质、神经调质和神经激素的作用。神经递质受体的概念神经递质受体的概念n神经递质受体：是位于神经元细胞膜表面的蛋白质，对特定的神经递质具有识别能力并与之选择性结合，从而引起一系列生理生化的改变。n功能：1、识别自

4、己的特异的信号物质配体并与之结合。神经递质受体的特异性。2、把识别和接受的信号准确无误地放大并传递到C内部启动一系列胞内生化反应。n精神药物通过直接与受体结合（激动或拮抗受体）或影响神经递质的代谢（包括合成、储存、释放和灭活）发挥作用。神经递质受体分类神经递质受体分类n分类：1，通常按其所识别的神经递质而命名,如5-HT-R。2，所在突触的位置：突触前膜受体、突触后膜受体突触前膜受体又称自受体，其作用：a，调节自身神经递质的合成和释放b，摄取和灭活神经递质c，协调共存递质的释放 3，控制离子通道是直接还是间接分：离子和非离子通道型受体神经递质受体神经递质受体-分类分类n离子通道型受体：共有的分

5、子结构具有5次跨膜的螺旋区段。当递质与受体结合后，受体发生空间构象的改变，使离子通道开放。如：5HT3-R，GABAA-R，N-RnG蛋白偶联受体：蛋白和离子通道分开存在。共有的分子都具有7次跨膜区。递质与受体结合后在G蛋白的参与下引起胞浆内第二信使物质如：cAMP、三磷酸肌醇、甘油二酯等的变化，引起离子通道的启闭。如：M、NA、DA、HR一、多巴胺一、多巴胺(dopamine,DA)(dopamine,DA)酪氨酸（酪氨酸羟化酶）左旋多巴（多巴脱羧酶）多巴胺（MAO、COMT）高香草酸（HVA）功能：DA神经系统中，不同的通路主要调节的功能范围不同。如中脑皮质系统主要调节认识、意志等高级活动

6、，中脑边缘系统主要调节内驱力、情绪等活动，黑质纹状体系统主要调节运动功能。结节漏斗系统的DA可抑制催乳素释放。如DA过高 精神分裂症阳性症状（中脑边缘系统）如DA过低 精神分裂症阴性症状（前额叶皮质）hypothalamusdc伏隔核伏隔核被被 盖盖b黑黑 质质基底节基底节aDOPAMINE PATHWAYS10-7Stahl S M,Essential Psychopharmacology(2000)下下 丘丘 脑脑多巴胺受体及其亚型n根据配体的不同及其与信号转导系统的偶联关系将DA受体分为D1样受体（D1、D5）和D2样受体（D2、D3、D4）。D2样受体与精神活动、情绪及认知过程密切相关

7、，D3为自身受体。黑质-纹状体通路存在D1和D2样受体；结节-漏斗通路存在D2亚型受体；中脑-边缘通路和中脑-皮质通路主要存在D2样受体，D4亚型受体特异地存在于这两个通路。n多巴胺及其受体与精神疾病n与脑内DA关系最密切的疾病是Sch和PD。n奖赏通路DA激活可强化服药行为，导致药物滥用。n多巴胺及其受体与精神药物n治疗精神分裂症的药物主要是DA-R阻断剂。n多巴胺激动剂，如溴隐亭、麦角乙胺、培高利特已经成为治疗PD的必需药物，金刚烷胺可促进DA的释放，是治疗PD的辅助药物。nD1样受体激动剂可用于治疗可卡因依赖。二、二、5-5-羟色胺及其受体羟色胺及其受体n5-羟色胺(5-hydroxyt

8、ryptamine,5-HT)（99%的5HT存在于外周，中枢只有1%）神经元主要集中在脑干和中缝核。色氨酸（色氨酸羟化酶）5-羟色氨酸（5-羟色氨酸脱羧酶）5-HT（MAO）5-羟吲哚乙酸（5HIAA）。主要是再摄取利用。功能：情绪、睡眠、痛觉、内分泌、运动、认识5-HT功能过高：躁狂5-HT功能过低：抑郁 5-HT受体及其亚型n受体：根据受体偶联的信号转导系统和氨基酸顺序的同源性分7种亚型n5-HT1受体：分为5-HT1A、1B、1D、1E、1F共5种亚型。5-HT1A主要分布于边缘系统，5-HT1B、1D主要分布于基底节和黑质，为突触自身受体。n5-HT2-R：可分为5-HT2A、2B、

9、2C三种亚型。5-HT2A-R主要分布于大脑皮质，激活后可兴奋面神经核的和脊髓运动神经元。n5-HT3-R：主要集中在延髓极后区和孤束核，与痛觉传递、焦虑、认知、药物依赖等有关。n5-HT4-7-R：5-HT4受体可能参与情感、精神运动、觉醒、视觉和学习记忆等活动。5-HT5-7-R的功能尚不清楚。5-HT及其受体与精神药物n5-HT受体与很多精神疾病的发生密切相关，如抑郁症、精神分裂症、焦虑症、强迫症、惊恐障碍等。n抗抑郁药：三环、四环和SSRI。曲唑酮为SARIS，除抑制5-HT的再摄取，对5-HT2A-R也有拮抗作用。米氮平既可增加突触间隙5-HT浓度，又可拮抗突触后膜5-TH2和5-H

10、T3-R，从而增强5-HT1A-R的传递，故较少引起焦虑、性功能障碍和恶心、呕吐等不良反应。n抗精神病药：5-HT2A/D2受体阻断比例高是新一代抗精神病药的基本特征。n其他精神药物：丁螺环酮是5-HT1A-R的激动剂，抑制5-HT的合成和释放，产生抗焦虑作用。舒马普坦是5-HT1B/1D-R激动剂，用于治疗偏头痛。5-HT2A-R激动剂（苯乙胺）是已知的致幻剂。三、去甲肾上腺素及其受体三、去甲肾上腺素及其受体n去甲肾上腺素（norepinephrine NE）在CNS中NE能神经元胞体位于脑桥和延髓。蓝斑核是NE能神经元比较集中的部位，并广泛投射至大脑皮质、海马和丘脑等部位。酪氨酸（酪氨酸羟

11、化酶）左旋多巴（多巴脱羧酶）多巴胺（多巴胺羟化酶）NE（MAO、COMT）3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇（MHPG）。7595%被再摄取重复利用NE受体及其亚型受体：（1、2）和（1、2、3）1位于突触后膜，参与调节血压和激素分泌。2前后膜均有。1-R通过第二信使肌醇磷酯系统起作用，激活2受体通过Gi抑制腺苷酸环化酶使中枢和外周NE的功能下降。受体大多存在于周围神经系统，故大部分受体激动剂和拮抗剂用于治疗外周疾病（如心血管疾病和哮喘）。脑内如皮质和海马也有受体分布，1-R多位于神经元，2-R多位于神经胶质细胞和血管，-R与偶联蛋白的Gs相连NENE CNS内的NE对觉醒状态的维持和环境变化的适应

12、性调节有重要作用，有利于保持全脑的兴奋性和觉醒状态，功能与睡眠、清醒、梦、注意、自我控制、情绪有关。精神应激通过激动边缘系统1R而强化D2R功能恶化阳性分裂症状，精神药物阻断1R而强化D2R的阻断，改善阳性分裂症状，直立性低血压。在前额叶皮质NE能激活思维和情感，改善阴性分裂症状，氯氮平和利培酮阻断NE神经元突触前膜的2R，使NE脱抑制释放，改善阴性分裂症状。n抗抑郁药丙咪嗪、马普替林、SNRIs类如文拉法辛、NDRIs类如安非他酮、NARIs类如瑞波西汀均是NE再摄取抑制剂。具有2受体阻断作用的抗抑郁药：米安色林、米氮平，通过解除NE神经元自身2受体的释放抑制作用，促进末梢NE释放；还可解除

13、5-HT神经元上的异体2受体的释放抑制作用，促进末梢5-HT释放，即同时增强了NE能和5-HT能神经传导而抗抑郁。n可乐定为中枢2受体激动剂，可抑制NE释放，起到抗高血压；治疗阿片类戒断症状；治疗ADHD。四、乙酰胆碱及其受体四、乙酰胆碱及其受体n胆碱乙酰辅酶A（胆碱乙酰化酶）乙酰胆碱（acetylcholine Ach），由胆碱酯酶水解。n受体：M-R有5种亚型（M1-M5）。在CNS内，M1、M3和M4受体主要位于大脑皮质和海马，与学习和记忆有关。纹状体内大量的M1和M4受体可能参与锥体外系的运动功能的调节。基底前脑的M2可能为自身受体控制Ach的合成和释放。N-R中枢内不足10%，主要分

14、布在脊髓，反应快速灵敏。nCNS内Ach的功能复杂。Ach对中枢的作用主要是兴奋，特别是在大脑皮质。与学习记忆、运动调节、感觉、意识及睡眠有关。AchnAch在网状上行激活系统引起警醒。n隔区、海马及边缘叶的胆碱能系统兴奋可能与学习、记忆活动有关n黑质纹状体（M1、M4）通路中的胆碱能神经与锥体外系的运动功能有关。nAD、PD出现痴呆后的尸解均见有基底核的退化，故认为Ach与痴呆有关，治疗AD的药物大多为中枢拟胆碱药如AchE抑制剂他克林、石杉碱甲等。n药物的中枢和外周抗胆碱能作用，影响认知功能，在老年病人容易出现意识障碍。五、五、-氨基丁酸及其受体氨基丁酸及其受体nCNS中氨基酸神经元占70

15、80%，GABA和甘氨酸是抑制性神经递质；GA和天冬氨酸是兴奋性神经递质。n-氨基丁酸（-aminobutyric acid,GABA）在脑内含量高，分布广泛（少部分是基本神经元，从一个脑区发出投射到另一个神经元，大部分为中间神经元向附近的神经元扩散其抑制作用）但不均匀，集中在黑质、苍白球。（-酮戊二酸+氨基 Glu）nGlu（Glu脱羧酶B6）GABA（GABAT转氨酶B6）琥珀酸半醛（琥珀酸半醛脱氨酶）琥珀酸（进入三羧酸循环）GABA-RGABA-RnGABA-R分A、B、C三种亚型，脑内主要是GABAA-R，以五聚体复合物的形式存在，即含有、和共5个亚基，每个亚基含有4个跨膜区，分子中心

16、部位形成Cl-通道，不同亚基上有不同药物的结合位点。是抗焦虑药、镇静催眠药、抗癫痫药、抗惊厥药、肌肉松弛药等的作用靶点：亚基上有GABA的结合位点，二者结合时，使Cl-通道开放，神经细胞膜除极或超极化，影响细胞模对Na+的通透性，不能诱发动作电位，使神经冲动传导受阻。亚基上有BZ-R，与BZ结合并不能使Cl-通道开放，但可促进GABAA-R的结合而增加Cl-通道的开放频率GABA-RnGABAB-R是G蛋白偶联受体，主要分布于突触前膜。激活时与Gi/o蛋白偶联阻滞Ca2+通道，从而减少兴奋性神经递质（如谷氨酸）的释放，起到突触前抑制作用。GABAB-R调节Cl-通道的活性和负反馈调节GABA的释放。nGABAC-R亦属于配体门控的Cl-通道，目前仅在视网膜发现了此类受体。GABAC-R可能在视网膜内、外网状层的信息加工和传导中起重要作用。GABA及其受体与精神药物nBZ直接与GABAA-R结合增加Cl-通道开放频率n巴比妥类则是通过延长Cl-通道的开放时间。n乙醇对GABAA-R的作用与BZ相似，这种共有受体底物作用会导致交叉依赖性的发生，故BA类可用于抑制酒精戒断症状如幻觉症、震颤性