第4章药物处置及转化.ppt

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1、 一、体内药物二相代谢一、体内药物二相代谢(two phases metabolism)药物的生物转化分两个时期：第一相 第二相 药物 氧化反应、还原反应、水解 结合的代谢产物 酶 酶（脂溶性）（水溶性）一般情况下生物转化使药物降低生物活性 有些生物转化的产物仍具有活性，或增加：如 去氧苯比妥苯巴比妥 可待因 吗啡 心得安 4羟心得安 无活性药物，生物转化后，生成有活性的产物 CTX 醛磷酰胺1.1.药物代谢第一相（氧化反应）药物代谢第一相（氧化反应）1.1 微粒体中的药物代谢(CYP mediated biotransformation)氧化反应氧化反应：细胞色素p-450的氧化作用。在肝细

2、胞中的内质网上，是一组混合功能氧化酶。包括p-448 芳香族的羟化通过形成12环氧化合物 的中间体，它与组织蛋白形成共价键 化合物，此共价键化合物具有下列作用：起到抗原作用 与肝细胞的组分相结合，导致干细胞损害，甚至死亡。与核酸发生反应，改变DNA的核苷酸，形成之突变性。还原反应还原反应：氯霉素在肝内由硝基还原酶还原。水解反应水解反应：哌替啶被酯酶所酯解。1.2 非微粒体药物代谢(Non-CYP biotransformation)在胞浆或线粒体中 氧化反应：氧化反应：乙醇脱氢酶 还原反应和酯解作用还原反应和酯解作用 2.药物代谢第二相（结合反应）(Phase II metabolism:co

3、njugation)(Phase II metabolism:conjugation)2.12.1葡萄糖醛酸化反应葡萄糖醛酸化反应 2.2 2.2 甘氨酸、谷氨酸与药物结合反应甘氨酸、谷氨酸与药物结合反应 2.3 2.3 乙酰化反应乙酰化反应 2.4 2.4 甲基化反应甲基化反应 2.5 2.5 硫酸盐形成反应硫酸盐形成反应二、肝脏对药物的清除二、肝脏对药物的清除 肝脏对药物的萃取率（E）:E=流入肝脏的血液中的药物浓度（门脉，Ca）;流出的药物浓度（肝静脉，Cv）CLH=QL.E CLH=QL.()CLint:肝内在清除率；Fu是血中游离药物的百分比。CaCvCaFu.ClintQ+Fu.C

4、lint1.高萃取率的药物（肝血流量限制性的药物）(a high-extraction-ratio drug)(a high-extraction-ratio drug)这类药物的萃取率E0.7。CLintQL 上面公式可简化为：CLH=QL 萃取的药物主要是：非结合型 红细胞中的药物 结合型的药物 此类药物，肝清除药物的能力取决于经如肝脏的药物总量。药物：心得安、利多卡因、丙米秦、阿司匹林等 对高萃取率药物的影响：血浆蛋白结合率增加，t1/2缩短；血浆蛋白结合率减少，t1/2延长。当血浆蛋白结合率 非结合型药物 Vd 由于 t1/2=0.7Vd/CL Vd 上升使t1/2延长。2.低萃取率的

5、药物（肝酶限制性药物）(a poor-extraction-ratio drug)(a poor-extraction-ratio drug)肝脏对药物萃取率相当低，ECLint 上面公式简化为：CLH=fu.CLint血浆中被萃取的药物仅限于非结合型。药物的代谢取决于肝酶附近的药物浓度，即游离药物的浓度。根据血浆蛋白结合率对药物的影响，低萃取率药物 可分为两类：1.1.肝酶限制性，血浆蛋白结合敏感的药物肝酶限制性，血浆蛋白结合敏感的药物 此类药物血浆蛋白结合率高，改变血浆蛋白结 合率后，可明显影响药物的消除。CLH=fu.CLint 适合此类药物。苯妥英、甲磺丁尿 2.2.肝酶限制性，血浆蛋

6、白结合不敏感的药物肝酶限制性，血浆蛋白结合不敏感的药物 药物与血浆蛋白结合率低，血浆蛋白结合率的改变，并不明显影响药物的消除。茶碱、氯霉素 肝血流量与药物实际清除率之间的理论关系 0.51实际肝清除率CL QL/CLintI:QLCLint 低萃取率药物 三、首过效应三、首过效应(First-pass metabolism)(First-pass metabolism)1 肝首过效应 药物肠道吸收肝门静脉肝血窦肝静脉体循环 首过效应取决于肝对药物的清除率。取决于QL/CLint的比值。当QLCLint，在曲线II部分的末端，肝实际清除率 CLH=CLint 当QLK20,药物几乎全部进入血循环

7、，无首过效应；K20K21,药物几乎全部由肝内萃取而消除，生物利用度为0；K21K20,药物生物利用度在100与0之间。五、药酶诱导五、药酶诱导(Enzyme induction)药酶诱导剂类 诱导 p-450细胞色素酶系 巴比妥类 p-450b(p450IIA)多环类 p-448(p450I)甾体类 p-450p药酶诱导效应的意义：1加速药物代谢，降低药效 巴比妥类 2使某些药物转化为毒性产物 a：芳香烃羟化酶的诱导（AHH）一些物质在AHH作用下，转为具有致癌性。b:形成不稳定的环氧化物，增加毒性 3疾病治疗 黄旦病人 新生儿高胆红素血症 氯霉素引起的灰婴综合症 六、药酶抑制六、药酶抑制(Enzyme inhibition)对酶的抑制可分为：1.竞争性抑制：如 双香豆素与苯妥英，可竞争，使 血药浓度升高。2.非竞争抑制：如 氯霉素对微粒体酶非竞争抑制，它抑制苯妥英、甲磺丁尿、氯磺丙脲等。不提高本身的药物浓度。