第35章胰岛素与口服降血糖药.ppt

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1、第三十五章胰岛素及口服降血糖药第三十五章胰岛素及口服降血糖药主要用于治疗糖尿病主要用于治疗糖尿病糖尿病概述糖尿病概述糖尿病是一种全身慢性代谢性疾病。是由于胰岛糖尿病是一种全身慢性代谢性疾病。是由于胰岛素分泌绝对或素分泌绝对或/和相对不足，胰岛素的生物效应和相对不足，胰岛素的生物效应降低，引起的以高血糖为特征的一组代谢病。降低，引起的以高血糖为特征的一组代谢病。持续的高血糖会引起多器官的损害、功能异常或持续的高血糖会引起多器官的损害、功能异常或衰竭，如眼、肾脏、神经、心、脑、肾及血管等衰竭，如眼、肾脏、神经、心、脑、肾及血管等的病理改变。的病理改变。糖尿病典型的症状是糖尿病典型的症状是“三多一少

2、三多一少”，即多饮、多尿、，即多饮、多尿、多食及消瘦。多食及消瘦。糖尿病的分类糖尿病的分类型糖尿病型糖尿病 -胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病 （insulin dependent diabetes mellitus，IDDM）型糖尿病型糖尿病 -非胰岛素依赖型糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病 （non-insulin dependent diabetes mellitus，NIDDM）第一节第一节 胰岛素胰岛素 胰岛素（胰岛素（insulin）是由胰岛）是由胰岛B B细胞分泌，细胞分泌，由两条多肽链组成的酸性蛋白质。由两条多肽链组成的酸性蛋白质。药用胰岛素多从猪、牛的胰腺提取。可成药用胰岛素多

3、从猪、牛的胰腺提取。可成为抗原引起过敏反应。为抗原引起过敏反应。目前通过目前通过DNADNA重组技术人工合成胰岛素，也重组技术人工合成胰岛素，也可将猪胰岛素改造获得人胰岛素。可将猪胰岛素改造获得人胰岛素。体内过程体内过程 口服无效，注射给药，皮下注射吸收快。口服无效，注射给药，皮下注射吸收快。加入碱性蛋白质（如精蛋白、珠蛋白），提加入碱性蛋白质（如精蛋白、珠蛋白），提高其等电点，降低溶解度，使吸收缓慢，再加高其等电点，降低溶解度，使吸收缓慢，再加锌使之稳定，延长一次给药的作用时间。有速锌使之稳定，延长一次给药的作用时间。有速效、中效、长效、单组分胰岛素制剂之分。效、中效、长效、单组分胰岛素制剂

4、之分。药理作用药理作用 1.1.降糖作用降糖作用（）通过增强载体的作用来促进葡萄糖转运（）通过增强载体的作用来促进葡萄糖转运（）糖代谢：加速葡萄糖的氧化和酵解，促进糖原的（）糖代谢：加速葡萄糖的氧化和酵解，促进糖原的合成和储存；抑制糖原分解和异生，从而使血糖降低。合成和储存；抑制糖原分解和异生，从而使血糖降低。（）脂肪代谢：增加脂肪酸和葡萄糖的转运，促进脂（）脂肪代谢：增加脂肪酸和葡萄糖的转运，促进脂肪的合成抑制其分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成，肪的合成抑制其分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成，减轻脂肪酸对葡萄糖氧化的抑制。减轻脂肪酸对葡萄糖氧化的抑制。（）蛋白质代谢：增加氨基酸转运，促进蛋白

5、质的合（）蛋白质代谢：增加氨基酸转运，促进蛋白质的合成，限量糖异生的原料来减少糖异生。成，限量糖异生的原料来减少糖异生。.钾离子转运钾离子转运激活转移酶，促进激活转移酶，促进K+进入细胞增加细胞内进入细胞增加细胞内K+浓度，浓度，降低血钾。降低血钾。胰岛素制剂的作用机制胰岛素制剂的作用机制（纠正教材错误）（纠正教材错误）临床应用临床应用 1.1.是治疗是治疗 I 型糖尿病的最重要药物型糖尿病的最重要药物 2.2.型型经控制饮食和口服药物不能控制血经控制饮食和口服药物不能控制血糖水平糖水平 3.3.发生各种急性或严重并发症的糖尿病发生各种急性或严重并发症的糖尿病 4.4.合并重度感染合并重度感染

6、 5.5.细胞内缺钾者细胞内缺钾者不良反应不良反应 1.1.低血糖症低血糖症 症状：饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤等。症状：饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤等。注意：掌握症状。严重可致休克，甚至死亡。注意：掌握症状。严重可致休克，甚至死亡。预防：很重要，预防：很重要，病人掌握病人掌握“熟知反应熟知反应”救治：救治：补糖补糖(饮糖水或静注高糖饮糖水或静注高糖)2.2.过敏反应过敏反应 不良反应不良反应 3.3.胰岛素抵抗胰岛素抵抗 （）急性抵抗是由于机体的应激状态（如感染、创（）急性抵抗是由于机体的应激状态（如感染、创伤、手术等）所致。伤、手术等）所致。-体内拮抗胰岛素的物质增多。体内拮抗

7、胰岛素的物质增多。（）慢性抵抗（）慢性抵抗与与“二体二体”相关相关-胰岛素抗体胰岛素抗体 -胰岛素受体胰岛素受体:数量减少，结合力降低数量减少，结合力降低4.4.脂肪萎缩脂肪萎缩胰岛素的发现胰岛素的发现 古印度的佛教经典记载：昆虫追逐一定人群的尿液。古印度的佛教经典记载：昆虫追逐一定人群的尿液。公元前公元前500500年，我国的年，我国的皇帝内经皇帝内经将这类疾病描述，将这类疾病描述，命名为命名为“消渴症消渴症”。18891889年两位德国生理学家研究胰腺和脂肪消化关系年两位德国生理学家研究胰腺和脂肪消化关系的时候意外发现：狗尿、苍蝇、嫌疑犯。的时候意外发现：狗尿、苍蝇、嫌疑犯。1893189

8、3年，德国医学生年，德国医学生LangerhansLangerhans在研究镜下胰腺结在研究镜下胰腺结构时发现细胞团，后来被命名为构时发现细胞团，后来被命名为“朗格汉斯岛朗格汉斯岛胰岛胰岛)”20 20年后，奥地利两位学者通过研究证实：去除这些年后，奥地利两位学者通过研究证实：去除这些细胞，糖尿病随即发生。细胞，糖尿病随即发生。19161916年苏格兰医生沙比谢弗提出年苏格兰医生沙比谢弗提出“朗氏小岛朗氏小岛”产产生胰岛素：拉丁文生胰岛素：拉丁文InsulinInsulin “岛岛”胰岛素的发现胰岛素的发现19211921年年大学助教与矫形外科医生大学助教与矫形外科医生班廷班廷多伦多大学生理与

9、生化专业学生多伦多大学生理与生化专业学生贝斯特贝斯特多伦多大学生理学教授与代谢病权威多伦多大学生理学教授与代谢病权威麦克劳德麦克劳德思想汗水实验室、工具、动物思想汗水实验室、工具、动物胰岛素的专利权以胰岛素的专利权以“1 1元钱元钱”的价格转交多伦多大学的价格转交多伦多大学 胰岛素的发现胰岛素的发现机遇幸运坚持机遇幸运坚持1 1、可怜的法国人埃东、可怜的法国人埃东1616年前的研究年前的研究2 2、德国内科医生曲尔策、德国内科医生曲尔策3 3、班廷、班廷 （1 1）经费有限）经费有限 （2 2）借来的实验室）借来的实验室 卖掉汽车、卖掉汽车、自身试验证明、自身试验证明、1313岁男孩的实验岁男

10、孩的实验4 4、19231923年的诺贝尔奖年的诺贝尔奖5 5、19411941年二战飞机失事与年二战飞机失事与“世界糖尿病日世界糖尿病日”11.1411.14胰岛素的合成与分离胰岛素的合成与分离1 1、2020世纪世纪4040年代：氨基酸的纸上色层浸分离法。年代：氨基酸的纸上色层浸分离法。英国生物化学家：马丁、辛格英国生物化学家：马丁、辛格19521952年诺贝尔奖年诺贝尔奖 气相色谱仪气相色谱仪马丁马丁2 2、英国科学家桑格、英国科学家桑格 发现胰岛素分子中氨基酸排列发现胰岛素分子中氨基酸排列19581958年诺贝尔奖年诺贝尔奖 分解和解析分子排序方法分解和解析分子排序方法 1984198

11、4年诺贝尔奖年诺贝尔奖3 3、胰岛素合成竞赛、胰岛素合成竞赛 19651965年年9 9月，中国科学家首次人工合成结晶牛胰岛素月，中国科学家首次人工合成结晶牛胰岛素 中国唯一获得诺贝尔奖提名的成果。中国唯一获得诺贝尔奖提名的成果。欧、美、德随后发表合成信息。欧、美、德随后发表合成信息。第二节第二节 口服降血糖药口服降血糖药 胰岛素增敏药、胰岛素增敏药、磺酰脲类、磺酰脲类、双双 胍胍 类、类、其它类（其它类（-糖苷酶抑制药、餐后调节血糖药）糖苷酶抑制药、餐后调节血糖药）一、胰岛素增敏药一、胰岛素增敏药 罗格列酮罗格列酮 rosiglitazone 吡格列酮吡格列酮 pioglitazone 改善

12、改善B细胞功能，显著改善胰岛素抵抗和相关细胞功能，显著改善胰岛素抵抗和相关的代谢紊乱，对的代谢紊乱，对型糖尿病和心血管并发症疗效型糖尿病和心血管并发症疗效明显。明显。药理作用药理作用 1.1.改善胰岛素抵抗、降低高血糖改善胰岛素抵抗、降低高血糖 明显降低患者的空腹血糖、餐后血糖、血浆明显降低患者的空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛素及游离脂肪酸水平。胰岛素及游离脂肪酸水平。2.2.改善脂肪代谢紊乱改善脂肪代谢紊乱 显著降低显著降低型糖尿病者的甘油三酯，增加总型糖尿病者的甘油三酯，增加总胆固醇和胆固醇和HDL-CHDL-C水平。水平。作用机制作用机制过氧化物酶增殖体受体过氧化物酶增殖体受体（PPAR）

13、在调控脂肪细在调控脂肪细胞分化和调控糖、脂肪、能量代谢等多种代谢中起着胞分化和调控糖、脂肪、能量代谢等多种代谢中起着重要作用。本类药物重要作用。本类药物是是PPAR 强激动剂，强激动剂，调节胰岛素调节胰岛素反应性基因转录，增加外周组织对胰岛素的敏感性，反应性基因转录，增加外周组织对胰岛素的敏感性，减少肝葡萄糖生成减少肝葡萄糖生成。临床应用临床应用 用于治疗胰岛素抵抗和用于治疗胰岛素抵抗和型糖尿病。型糖尿病。不良反应不良反应 嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等。曲嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等。曲格列酮对极少数高敏人群具有明显的肝毒性。格列酮对极少数高敏人群具有明显的肝毒性。二、磺酰

14、脲类二、磺酰脲类第一代第一代甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 tolbutamide,D860氯磺苯脲氯磺苯脲 chlorpropamide第二代第二代格列苯脲格列苯脲 gluburide，格列吡嗪格列吡嗪 glipizide格列美脲格列美脲 glimepiride格列奇特格列奇特 gliclazide 活活性性强强百百倍倍 体内过程体内过程 口服吸收快而完全，血浆蛋白结合率高。口服吸收快而完全，血浆蛋白结合率高。药理作用及机制药理作用及机制 1.1.降血糖降血糖 对正常人和胰岛功能尚存者有效。对正常人和胰岛功能尚存者有效。主要机制：主要机制：刺激胰岛刺激胰岛B B细胞释放胰岛素细胞释放胰岛素与磺酰脲受体

15、结合与磺酰脲受体结合阻滞阻滞ATPATP敏感钾通道敏感钾通道细胞膜去细胞膜去极化极化钙通道开放钙通道开放细胞内细胞内CaCa2+2+胰岛素释放；胰岛素释放；降低血清糖原水平；降低血清糖原水平；增加胰岛素与靶组织的亲和力。增加胰岛素与靶组织的亲和力。2.2.抗利尿作用抗利尿作用 格列苯脲和氯磺苯脲具有，用于尿崩症。格列苯脲和氯磺苯脲具有，用于尿崩症。3.3.抑制血小板聚集，降低血小板粘附力，刺激纤溶酶原抑制血小板聚集，降低血小板粘附力，刺激纤溶酶原合成合成 应用应用 1.1.胰岛功能尚存且经饮食控制无效的胰岛功能尚存且经饮食控制无效的型糖尿病；型糖尿病；2.2.尿崩症尿崩症不良反应不良反应常见皮

16、肤过敏，胃肠不适，嗜睡，神经痛。常见皮肤过敏，胃肠不适，嗜睡，神经痛。肝损害，白细胞减少等。严重为持续低血糖，老年、肝损害，白细胞减少等。严重为持续低血糖，老年、肝肾功能低下者易发生。肝肾功能低下者易发生。三、非磺酰脲类促胰岛素分泌药瑞格列奈、那格列奈、药理作用（）降低餐后血糖水平作用机制同磺酰脲类特点：对胰岛的作用依赖于葡萄糖水平；起效快、维持时间短。（）长期使用可降低糖基化血红蛋白水平，延缓细胞功能衰竭。、临床应用：主用于降低型糖尿病者餐后血糖四、双胍类四、双胍类甲福明甲福明 metformin，苯乙福明，苯乙福明 phenformin、药理作用：、药理作用：明显降低糖尿病患者血糖。明显降低糖尿病患者血糖。2、降血糖机制：、降血糖机制：（1）抑制肝内糖异生，使肝葡萄糖生成减少；）抑制肝内糖异生，使肝葡萄糖生成减少；（2）促进组织摄取葡萄糖；）促进组织摄取葡萄糖；（3）促进脂肪酸氧化，增强肌肉、脂肪组织对胰岛素促进脂肪酸氧化，增强肌肉、脂肪组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗。的敏感性，改善胰岛素抵抗。3、体内过程特点：体内过程特点：口服吸收快而完全，不与蛋白结合口服吸收快而完全，不