2022系统性红斑狼疮中T细胞的五大异常机制靶向治疗（全文）.docx

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1、2022系统性红斑狼疮中T细胞的五大异常机制靶向治疗（全文）系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫性疾病，以机体免疫耐受丧失和广泛炎症为特征。T细胞在炎症反应中起核心作用，其中，CD4+辅助T细胞或CD8+细胞毒性T细胞是最常见的T细胞亚群。SLE患者的T细胞异常如表型和功能改变与SLE发病机制紧密相关，本文将介绍SLE患者T细胞异常的生化或分子机制的最新研究，以及探讨如何利用这些研究成果进行治疗。该综述近期发表于JAutoimmun.（影响因子14.511）T细胞异常的机制1 .T细胞表型改变CD4T细胞通过提供共刺激信号和细胞因子调节免疫反应,是SLE自身抗体反应的关键驱动因子，CD8T细

2、胞的溶细胞活性可致SLE患者功能损害。目前已确定了5种主要的辅助T细胞亚群:ThLTh2、Thl7、Treg（调节性）和Tfh（滤泡辅助）细胞。致病辅助T细胞的失衡（图1）如Tfh细胞不受控制的扩增、CD4+和CD8T细胞的减少和功能缺失等都与SLE发病有关。CD4+和CD8*T细胞减少和功能缺失1.Tfh细胞扩增2 .血液循环和损伤组织中的ThI7、DNT、Thlo细胞扩增图1辅助T细胞的失衡2 .T细胞活化异常T细胞激活涉及3种信号,包括T细胞受体（TCR）（信号1）,共刺激（信号2）和细胞因子刺激（信号3）。SLE中T细胞CD3zK平降低，Fc受体Y链（FCRY）表达增加，引起TCR-C

3、D3复合物与脾酪氨酸激酶（Syk）而非ZAP-70偶联。因此，在TCR参与后，观察到一系列下游异常，包括SLAM相关蛋白（SAP）表达增强,某些激酶（包括Lek、PKC和丝裂原活化蛋白MAP激酶）活性降低，以及PLC-Y磷酸化异常增高。重连接的下游信号通路引起钙内流增加，从而增强TCR信号并改变CD40L等基因的表达。CD40L是T细胞表达的一种共刺激分子，其与B细胞表达的CD40相互作用作为二级信号,能有效降低TCR的激活阈值。3 .细胞因子的影响细胞因子提供额外的信号导致T细胞表现为不同表型和功能结果。目前已证实SLE存在炎性细胞因子的升高，包括I型干扰素、IL-6和IL-23o干扰素可促

4、进CD4T细胞的活化、增殖和分化，IL-6和IL-23可促进Thl7细胞的功能。T细胞产生的细胞因子中值得关注的还有IL-2和TGF-,研究已证实CD4Treg细胞的稳态和功能维持需要IL-2和TGF-参与，最近有证据表明，TGF-B也影响CD8Treg细胞特性，还发现IL-2和TGF-可直接抑制致病效应T细胞。目前的研究大多聚焦于单个细胞因子的作用，需更多关注多种细胞因子联合作用的协同效应。此外，SLE中T细胞的细胞外因子也需要进一步的研究。4 .表观遗传修饰表观遗传机制如DNA甲基化、染色质重塑和非编码RNAs(ncRNAs),已证实为免疫应答中的关键调节因子。过去认为SLE中T细胞的DN

5、A普遍低甲基化，但有研究发现，SLE患者的T细胞中同时存在低甲基化和高甲基化的胞U密陡鸟瞟吟位点，因此，迫切需要进一步研究了解不同基因和CpG位点的DNA甲基化对SLE疾病活动的影响。此外,SLE活动期患者T细胞的组蛋白H3和H4的去乙酰化程度与SLE疾病活动性呈负相关。还有许多研究揭示了异常的ncRNAs模式参与SLE发病。上述结果已表明SLET细胞的表观遗传改变具有疾病调节作用，但还需进一步研究其与SLE临床表现的联系。5 .代谢功能障碍代谢编程决定了T细胞分化的命运，并影响其相关功能。SLE患者的T细胞存在明显的代谢异常。CD4T细胞中线粒体缺陷会导致高氧化应激、TCR信号改变和次生糖酵

6、解增强，谷氨酰胺水解会影响Tfh细胞发育，铁的累积可增强CD4T细胞向Tfh细胞分化。CD8T细胞的细胞毒能力下降、脱粒和胞溶酶表达降低导致细胞感染率升高。代谢紊乱可能引起SLE患者的DNT细胞扩增，一项研究发现，活动性SLE患者经mTOR抑制剂西罗莫司治疗后，IL-17+DNT细胞显著减少。靶向T细胞的潜在疗法1.靶向TCR信号传统的SLE药物包括糖皮质激素、免疫调节剂和细胞毒剂，但靶向T细胞的治疗选择有限。目前，靶向TCR信号的药物正在研发或用于试验，而临床试验显示，SyKPI3K&Rho相关蛋白激酶的抑制剂治疗狼疮小鼠模型有显著疗效。止匕外，钙调神经磷酸酶抑制剂可阻断TCR诱导的活化T细

7、胞核因子（NFAT）的核转位，常用于适应症外治疗SLE,其中,Voclosporin在2021年1月获FDA批准用于治疗狼疮肾炎。2 .靶向炎症因子阿尼鲁单抗（I型干扰素受体抗体）在2021年8月已获FDA批准用于SLEo另外，临床试验表明，低剂量IL-2治疗SLE有效，有待其进一步研发与获批。还有许多临床试验使用生物制剂治疗SLEf包括IL-23/IL-17轴的抗体、Jak/Stat抑制剂等。最近有数据表明，同时抑制两个不重叠靶点的药物疗效可能更好，因此，一些临床试验正考虑使用混合/两种生物制剂同时处理两个靶点。2021年3月，全球首个双靶点生物新药泰它西普在我国附条件上市，为我国原研创新药。3 .靶向代谢酶T细胞中的代谢酶是SLE的另一治疗靶点，已证实糖皮质激素等药物可抑制糖醵解，一些针对线粒体代谢和脂质代谢的抑制剂也经证实治疗狼疮易感小鼠有效。由于代谢物和代谢组酶的细微变化会导致自身免疫/炎症反应异常，仍需研究如何精确地修饰它们以治疗SLE和其他自身免疫性疾病。结论T细胞在SLE发病中起关键作用，进一步研究T细胞异常和患者分层将为研发SLE的新疗法带来希望。另外，除研究SLE免疫细胞的分子异常外，也应重视器官驻留免疫细胞缺陷的研究。未来临床试验的目标，应是应用靶向T细胞治疗同时，保持T细胞的必要功能（如细胞毒性）。