双价人乳头瘤病毒吸附疫苗（希瑞适）中文说明书.docx

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1、双价人乳头瘤病毒吸附疫苗（希瑞适）中文说明书【通用名称】双价人乳头瘤病毒吸附疫苗【商品名称】希瑞适（CERVARlX）英文名称】HumanPapillomavirus（Types16,18）Vaccine,Adsorbed【汉语拼音ShuangjiaRenrutouliuBingduXifuYimiao【成份和性状】活性成份:1剂量（0.5ml）含：人乳头瘤病毒16型Ll蛋白*20g人乳头瘤病毒18型LI蛋白*20g*L1蛋白，以非感染性的病毒样颗粒（VLPS）形式存在，通过DNA重组技术用杆状病毒表达系统在源于粉纹夜蛾的Hi-5Rix4446细胞中表达而获得。三1:AS04佐剂系统，1剂量（

2、0.5ml）含：30去酰基4-单磷酰脂A（MPL）50g氢氧化铝水合物Al3+总量0.5mg其它辅料:氯化钠、二水合磷酸二氢钠、注射用水性状:0.5ml注射用悬液，装于玻璃预充注射器中。本品静置时为无色上清液和白色沉淀，摇匀后呈混浊液。【接种对象】本品适用于945岁的女性。目前尚未证实本品对已感染疫苗所含HPV型别病毒的人群有预防疾病的效果。随着年龄增长暴露于HPV的风险升高，特别是随着性生活开始后暴露于HPV的风险更为显著，因此建议在以上低龄适宜人群接种本品，提高获益。对于2645岁人群的境内临床数据有限，尚待进行与保护效果相关的研究。【作用与用途】本品适用于预防因高危型人乳头痛病毒（HPV

3、）16、18型所致下列疾病（详见【临床试验】）：宫颈癌2级、3级宫颈上皮内瘤样病变（CIN2/3）和原位腺癌（AIS）1级宫颈上皮内瘤样病变（CINl）【规格】0.5ml/支（含HPV-16Ll蛋白和HPV-18Ll蛋白各20g）0【免疫程序和剂量】L本品推荐于0、1和6月分别接种1剂次，共接种3齐J,每剂0.5mlo根据本品境外研究数据，第2剂可在第1剂后12.5个月之间接种，第3剂可在第1剂后512个月之间接种。2 .根据本品临床试验结果（详见【临床试验】）并参考2017年WHOHPV疫苗立场文件推荐，对于914岁女性也可以选择采用0、6月分别接种1剂次的免疫程序，每剂0.5ml。3 .尚

4、未确定本品是否需要加强免疫。操作说明：注射器旋盖1.本品肌肉注射，首选接种部位为上臂三角肌。2 .注射本品前需充分振摇，摇匀后为白色均质混悬液。（目视检查若可见异物或变色，或其它异常情况应弃用本品。）3 .单手握住注射器针筒（勿握住注射器柱塞），逆时针旋转取下注射器旋盖。4 .顺时针旋转针头到注射器上，直到感觉两者已经锁紧。5 .取下针头护具接种疫苗。【不良反应】按国际医学科学组织委员会（CIOMS）推荐不良反应的发生率：十分常见（10%）,常见（1%10%,含1%）,偶见（0.1%l%,含0.1%）,罕见（0.01%0.1%,含0.01%）,十分罕见（V0.01%）进行如下描述。1.境外临床

5、试验汇总42项对照或非对照的临床试验（部分数据随访8.4年），57580例972岁女性受试者中，33339例受试者接种了本品，观察到如下不良反应：全身不良反应十分常见：疲乏、头痛、肌痛。常见：发热（238C）、胃肠道症状（包括恶心、呕吐、腹泻和腹痛）、关节痛、瘙痒、皮疹和尊麻疹。偶见：上呼吸道感染、头晕。局部不良反应十分常见：注射部位疼痛、发红和肿胀。偶见：注射部位的其他反应，如硬结、局部感觉异常。以上大部分不良反应程度为轻至中度，且短期内可自行缓解。严重不良事件：合并分析对照和非对照试验中的安全性数据发现，本品组和对照组分别有7.9%和9.3%的受试者报告了至少1次严重不良事件（不论与疫苗接

6、种是否相关）。免疫介导疾病包括了不同严重程度、多种病因引起的一系列疾病。在整个疫苗临床试验中潜在的免疫介导疾病的发生率在本品与对照组均为0.2%。6 .境内临床试验在境内注册临床保护效力研究（HPV-O39）入组6053例1825岁女性，免疫原性桥接研究（HPV058）入组750例917岁女性。另有免疫原性和安全性研究（HPV-O69）入组1212例2645岁女性。在这些研究中，共有4006例受试者接种本品。参与效力研究的部分受试者随访时间达6年。观察到下列征集性不良反应：全身不良反应十分常见：疲乏、肌痛、头痛、发热（237C）O常见：关节痛、胃肠道症状（包括恶心、呕吐、腹泻和腹痛）、尊麻疹和

7、皮疹。局部不良反应十分常见：注射部位反应疼痛、发红、肿胀。以上大部分不良反应程度为轻至中度，且短期内可自行缓解。7 .境外上市后监测除了上述临床试验中报告的不良反应以外，自本品上市后（2007年），从全球收集了以下不良事件报告（包括严重不良事件和可能与本品接种相关的事件）。由于这些事件来自自发报告的无法确定总数的人群，因此无法准确地估计其发生频率或确定其与本品接种之间的因果关系。免疫系统异常： 过敏反应（包括速发过敏反应和类速发过敏反应） 血管性水肿 血小板减少性紫瘢神经系统异常： 接种导致的晕厥或血管迷走神经反应（有时还伴有强直阵挛性发作）。 急性播散性脑脊髓炎（ADEM）：接种后数天至2周

8、左右，有可能会出现发热、头痛、惊厥、运动障碍性疾病或意识障碍。具体频率不详。 格林巴利综合征：表现为诸如从肢体远端开始的弛缓性麻痹症状、腱反射下降或消失。具体频率不详。血液及淋巴系统异常： 淋巴结病全身性异常： 寒战有报道在接种本品后，某些受种者可能会出现不局限于注射部位的剧痛（如肌肉痛、关节痛和皮肤痛）、麻木、无力感等并且持续较长时间，但发生机制尚未明确。因此，如果出现此类异常，应采取适当的措施，如前往能够进行神经学和免疫学鉴别诊断并提供专业诊疗的医疗机构就诊。【禁忌】对本品中任一活性成分或辅料严重过敏者。【注意事项】1.接种本品前医疗人员应询问和审阅受种者的病史（尤其是既往接种史和是否发生

9、过与疫苗接种有关的不良反应）并进行临床检查，评估接种本品的获益与风险。本品不推荐用于该说明书【接种对象】以外人群。2 .与其他注射用疫苗一样，需准备适当的医疗应急处理措施和监测手段，以保证在接种本品后发生过敏反应者能够及时得到处置。3 .晕厥反应：接种疫苗后可能会出现晕厥，导致跌倒并受伤，因此，建议接种后留观至少15分钟或按接种规范要求留观。据报道，接种本品后可能会出现与强直阵挛性发作和其它癫痫样发作有关的晕厥。强直阵挛性发作有关的晕厥通常为一过性，保持仰卧体位或头低脚高体位，待脑灌注恢夏后症状自行消失。部分受种者可能在接种前/后出现心因性反应，需采取措施以避免晕厥造成的伤害。4 .乳胶反应：

10、本品预充注射器的针帽可能含有天然乳胶，会引起乳胶敏感人群的过敏反应。5 .与其他疫苗一样，在受种者患有急性严重发热疾病时应推迟接种本品。如果仅为感冒等轻微感染，则无需推迟接种。6 .本品严禁静脉或皮内注射。尚无本品皮下接种的临床数据。受种者为血小板减少症患者或者任何凝血功能紊乱患者时应谨慎使用本品。7 .与其他疫苗一样，接种本品可能无法对所有受种者产生100%的保护作用。8 .本品仅用于预防用途，不适用于治疗已经发生的HPV相关病变，也不能防止病变的进展。9 .本品不能预防所有高危型HPV感染所致病变。在临床试验中可观察到本品对疫苗所含型别以外的部分其他高危型HPV有一定的交叉保护作用。10

11、.疫苗接种不能取代常规宫颈癌筛查，也不能取代预防HPV感染和性传播疾病的其他措施。因此，按照相关部门建议常规进行宫颈癌筛查仍然极为重要。IL除在无症状的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染受试者中获得的有限免疫原性数据外，尚无免疫功能低下患者（如，接受免疫抑制治疗的患者）接种本品的临床数据。与其他疫苗一样，当上述人群接种本品时，可能无法产生足够的免疫应答。12 .目前尚未完全确定本品的保护时长。在临床研究中观察到了首次接种后长达9.4年的持续保护效力。【妊娠妇女用药】1.目前尚未进行研究评估本品对妊娠期妇女的影响。在妊娠妇女中收集到的有限数据（包括妊娠登记资料、流行病学研究和临床试验期间的意外妊娠）

12、尚不足以判断接种本品后是否导致发生不良妊娠（包括自然流产）的风险。2 .动物实验中没有发现接种本品对生殖、妊娠、胚胎/胎儿发育、分娩或出生后发育造成直接或间接的不良影响。3 .妊娠期间应避免接种本品。若女性已经或准备妊娠，建议推迟或中断接种程序，妊娠期结束后再进行接种。【哺乳期妇女用药】非临床研究中的血清学数据表明，大鼠哺乳期间HPV16和HPV-18的抗体可通过乳汁分泌。在临床试验中，尚未观察本品诱导的抗体经母乳分泌情况。由于许多药物可经母乳分泌，因此，哺乳期妇女接种本品时应谨慎。【药物相互作用】1.由于境内尚未进行本品与其他疫苗联合接种的临床试验，目前暂不推荐本品与其它疫苗同时接种。接种本

13、品前三个月内避免使用免疫球蛋白或血液制品O2 .尚无临床证据显示使用激素类避孕药会影响本品的预防效果。3 .与其他疫苗一样，免疫力低下人群，如接受免疫抑制药物治疗的人群，接种本品可能无法诱导正常的免疫应答。4 .目前已有的安全性、免疫原性和效力数据不支持本品与其他HPV疫苗互换使用。5 .由于缺乏配伍禁忌研究，因此本品禁止与其他医药产品混合注射。【临床试验】一、境外临床试验在境外进行的主要临床试验见表Io表1.境外主要临床试验汇总研究序号研究介绍受试者例数受试者人群HPV-008川期、随机、双盲、安慰剂对照多中心临床试验18665例1525岁女性HV-001H期、随机、双盲、对照临床试验（延长

14、研究分别是HPV-007和HPV-O23）HPV-OOl：1113例HPV-007：776例HPV-O23：437例1525岁女性H5V-OI5川期、随机、双盲、对照临床试脸5778例226岁女性FPV-070川b期、开放、随机、年龄分层、多中心研究1447例914岁女性（965例）1525岁女性（482例）L保护效力试验结果（1）1525岁女性的保护效力试验HPV-O08研究的主要临床终点为组织病理学终点，即上皮内瘤样病变（QNl/2/3）及宫颈原位腺癌（AIS）oQN2/3或AIS分别是鳞状细胞癌和宫颈腺癌的癌前病变，因此CIN2/3和AIS作为预防宫颈癌的替代指标。以PCR检测宫颈标本中

15、HPV持续性感染（6个月和12个月）作为病毒学观察指标。该研究既包括了1525岁女性的基线HPV阴性（目前无感染且既往未感染过）的女性，也包括了基线HPV非阴性（目前有感染和/或既往感染过）的女性人群。接种前，评估了宫颈标本的高危型HPVDNA（HPVI6、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68型）及HPV-16和HPV18抗体的血清状态。 预防16和18型HPV感染的效力研究入组时基线宫颈标本中存在HPV-16或HPV-18DNA（HPVDNA阳性）的女性视为目前感染了相应型别的HPV。如果采用PCR法未检出HPVDNA,则视为HPVDNA阴性。此外，评估了宫颈标本是否存在细胞学异常，基线时进行了HPS16和HPV18抗体血清学检测。HPV血清抗体阳性的女性视为既往暴露过HPVHPV-16或HPV18血清阳性但相应型别HPVDNA为阴性的女性视为既往自然感染过但病毒已被清除。无HPV-16和HPV-18抗体的女性均视为血清阴性。疫苗接种前，约73%的受试者的HPV-16和/或HPV-18DNA和血