肝胆外科肝细胞癌疾病诊疗技术.docx

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1、肝胆外科肝细胞癌疾病诊疗技术第一节肝细胞癌概述除肝细胞癌（HCe）这种最常见的恶性肿瘤以外，肝原发性肿瘤很少发生在成人。HCC来源于肝细胞，肝硬化是其主要的病因。由于其发病率的升高及新的治疗方法的发展，这种肿瘤一直让人很感兴趣。HCC占肝原发性恶性肿瘤的90%,而且其发病率仍在持续增长。它是全球第六大常见的恶性肿瘤，占所有肿瘤的5%以上。HCC同时也是世界第三大最常见的肿瘤致死病因。国际肿瘤研究组织已经在2008年建立了全球监控系统，全球每年有超过690000人死于肝癌，与结肠癌及直肠癌相同。HCC通常发生在男性，多数存在肝硬化背景。随着肝硬化治疗水平的进步，患者的存活率逐年上升，这导致了HC

2、C发病风险越来越大。HCC的随访研究证实，肿瘤导致的死亡占50%60%,肝衰竭及胃肠道出血分别占约30%和10%o当前，HCC可以被早期诊断，尤其是通过高危患者的筛查。HCC可以通过手术切除和经皮消融得到根治性治疗。这些治疗方法的选择主要是根据肿瘤的形态特征及剩余的无瘤肝功能。遗憾的是，由于剩余肝有潜在的肝硬化，这些治疗方法都具有较高的复发率，肝移植似乎是一个合乎逻辑的治疗方法，但也有其局限性，包括肿瘤复发、有限的供体和较高的费用。最令人兴奋的进展有：乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）的控制、慢性肝病患者癌变的预防、早期影像学筛查和治疗药物的发展。在肝脏外科领域，更好的肝功能评估和

3、更精确的肝解剖学分段的影像学评估，促使术后死亡率下降。积极的随访和复发后治疗也使5年存活率增加到70%o一、肝细胞癌的发病率HCC在世界范围内适龄男性中的发病率为14.9/10000,但是其地理分布与HBV和HeV感染的发病率有关，且为全球范围内的主要危险因素，占所有病例的3/4以上。在蒙古人中，发病率高达99/100000o其他高发病率的地区包括：塞内加尔、冈比亚、韩国、香港和日本。相反，北美和南美洲欧洲和大洋洲北部地区的发病率较低（低于5100000）o在这些地区，HCV、嗜酒、非酒精性脂肪肝和肥胖是主要的致病因素。欧洲南部的发病率居中。HCC发病率升高首先发生在美国。在20世纪70年代和

4、90年代早期，发病率翻了1倍，达到3100000o近年来，HCV感染的流行可能是发病率增高的主要原因。其他原因包括：人口老龄化、检测水平的增加、肝硬化患者生存率的改善、肥胖及2型糖尿病的增加。20世纪60年代到70年代,由于静脉注射药物的过度使用，大量的北美和南美及欧洲中部的年轻成人感染了HCVo这种病毒在1990年才开始在国家血液供应和流通中筛查，此后其新发感染率显著下降。在加拿大、澳大利亚、日本和欧洲各国家，HCV的感染和传播早于美国，而在某些有类似趋势的国家，HCC的发病率正在下降。但在美国，HCV相关的HCC发病率仍在增加。如果HCV感染并发肝硬化的风险保持稳定，HCC的发病率预计在2

5、019年达到峰值。二、肝细胞癌的危险因素HCC的主要危险因素是肝硬化。其他的独立危险因素有男性、年龄（作为在特定的病因中暴露时间的一个标记）、肝硬化分期和糖尿病史。高达80%90%的HCC发生在有潜在肝脏疾病的患者。肿瘤发生的风险随肝硬化的类型而变化。慢性病毒性肝炎是报道最多的风险因素（占全球范围HCC的78%）。其他形式的肝硬化如原发性胆汁性肝硬化则是低风险因素。10%20%的HCC发生在无肝硬化的患者中。术语“无肝硬化”似乎比“正常肝”更合适，因为这些患者经常有一些轻度纤维化、坏死性炎症、脂肪变性或肝细胞不典型增生。不并发肝硬化的HCC可能存在一些与肝硬化相同的致病因素,如HBV感染或乙醇

6、滥用。或者，HCC可能会发生在诸如-抗胰蛋白酶缺乏症、血色病等很少导致肝硬化的疾病，或发生在诸如激素暴露或糖原累积等不会导致肝硬化的特定病因中。（一）HBV感染慢性HBV感染是世界范围内HCC最常见的危险因素，占总病例的50%以上。据估计，当前有4000万人正受到HBV的感染，尤其是在发展中国家。然而由于HBV疫苗的应用，HBV感染已经开始下降。有证据表明，HBV-DNA序列整合到了恶性肝细胞基因组中，并可在HCC患者肝组织中检测到，尽管缺乏典型的HBV血清学指标。HBV特异性蛋白可能与肝基因相互作用。因此，HBV是HCC的一个直接危险因素并可以发生在无肝硬化的患者中。随着潜在的肝炎严重程度、

7、感染的年龄和感染的持续时间，以及病毒复制水平的增加，HBV相关的HCC风险会增加。一个与HBV相关的亚洲肝硬化患者在5年的时间内发展成HCC的累积风险为17%o在西方，这种累积风险为10%o这是由于在亚洲，早期感染HBV是通过垂直传播的（而不是在西方通过性传播或肠外途径传播），且患病持续时间较长，或有其他的环境暴露因素。持续的HBV复制或HBVe-抗原（HBeAg）感染加速了进展为肝硬化和HCCo一项对中国台湾男性的调查表明,当HBeAg为阳性,且HBSAg也为阳性并为正常的60倍时，HCC的风险增加了10倍。同样，HBV-DNA水平大于10,copies/ml或10copiesml的危险系数

8、是低水平复制患者的2.3倍和6.1倍。HCC风险增加的其他因素有：男性（36倍）、年龄40岁、并发HCV感染（2倍）、HDV混合感染（3倍）、大量饮酒（23倍）、生活在流行地区，以及黄曲霉毒素的摄入。（二）HCV感染过去10年中，HCV感染占据了HCC发病的相当大部分。在西方国家，高达70%的HCC患者的血清有抗HCV抗体。感染HeV到发展为HCC的平均时间约为30年。在HCV阳性的代偿性病毒性肝硬化患者中，HCC是最常见的和首要的并发症。在慢性肝炎患者和那些有代偿性肝硬化患者中，HCC的年发病率分别为02%和1%4%,而日本报道的发病率高达7%。在肝硬化患者中，HeC发生风险增加的其他独立危

9、险因素是：年龄55岁（24倍）、男性（23倍）、糖尿病（2倍）、乙醇摄入量超过60-80gd（24倍）和并发HBV感染（26倍）。肥胖也是一个可能的辅助因素。相反，病毒基因型或病毒浓度不是HCC的危险因素。（三）人类免疫缺陷病毒感染在人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性患者中，HCC发病率的上升主要是因为合并相关的危险因素，主要包括：HBV和HCV的感染、乙醇滥用、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和糖尿病。HlV阳性且并发HBV或HCV感染的患者肝病的发展呈快速进行性，当进展为肝硬化时，发生HCC的风险增加。MOrtaViC的研究表明，在肝脏疾病相关死亡的HIV患者中，HCC占25%oHIV并发HCV

10、感染的患者发生肝硬化和HCC的时间比单独感染HCV的时间早1520年，疾病的发展更具侵略性。应该强调的是，HCC的筛查在HIV阴性的患者中同样需要（四）其他病毒感染在HBV感染患者中，也发现有丁型肝炎病毒（HDV）的感染。甲型肝炎病毒（HAV）和戊型肝炎肝病毒（HEV）感染既不会导致慢性肝炎，也不会发生HeC。（五）乙醇大量（5070gd）和长期饮酒是肝硬化和HCC的一个典型危险因素。欧洲或美国酒精相关性肝硬化的队列研究表明，HCC的年发病率为1.7%（同一地区HBV或HCV相关的肝硬化分别为2.2%和3.7%）o饮酒也是HBV或HCV肝硬化患者一个常见的危险因素，同样也是代谢综合征相关的慢性

11、肝病患者的危险因素。（六）非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是美国及其他西方国家最常见的肝病病因之一。肝的病理变化是从单纯的脂肪变性到更严重的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）,包括肝硬化。它与2型糖尿病、向心性肥胖和部分代谢综合征的血脂异常密切相关，这些疾病发病率的增加使其为一种当前的流行病。2002年，一些关于无HBV/HCV感染及乙醇滥用，而并发慢性肝病的HCC的研究首次证实了NAFLD与HCC相关。这些人群有更高的肥胖、糖尿病、高三酰甘油血症和病理性NAFLD患病率。与此同时，关于代谢综合征/NASH和HeC有共同特征的证据正在增多，特别是肥胖增加HCC的死亡

12、率远远超过对其他任何癌症的影响。同样，研究发现糖尿病可增加伴或不伴急性或慢性肝病患者发生HCC的风险。当前，仍然缺乏并发NAFLD的HCC发病率的精确数据。其发病率增加的因素包括：男性、年龄增加、正弦铁沉积和潜在的严重的肝脏疾病。在外科方面，只有三分之一的患者存在明显的肝硬化，而另一些则没有太严重的肝损伤。此外,也有证据表明在HCC的发展中，NAFLD可与其他危险因素协同作用，例如慢性HeV或酗酒。（七）遗传性血色素沉着病遗传性血色素沉着病（HH）是一种常染色体的隐性遗传病，以伴有血色素基因中纯合的C282Y突变和以胃肠道吸收过多的铁为特征。HH是HeC的一个早已知晓的危险因素，增加了患者发生

13、肝硬化的风险。其他危险因素包括男性和糖尿病。另外，其他几个危险因素如HBV感染（4.9倍）、年龄55岁（13.3倍）和乙醇滥用（2.3倍），可与铁超负荷协同作用，从而增加遗传性血色病导致的肝硬化患者发生HCC的风险。最近的一项包括9个研究的meta分析纳入了主要来自欧洲人群的1102例HCC,研究报道C282Y突变增加了酒精性肝硬化患者发生HCC的风险（4倍），但在病毒性肝炎肝硬化中并不增加。有趣的是，其他的病理性条件，如纯合子B-地中海贫血或所谓的非洲超载综合征，也与HCC的风险增加相关。同样有证据表明，无论在有或无肝硬化，肝内铁沉积与HCC的发生具有相关性。（八）肝硬化的其他病因原发性胆汁

14、性肝硬化（PBC）被认为是HCC的一个低风险因素，不仅是因为其发病率较低，还因为它主要影响女性（性别比例为9：1）。但是最近的一项纳入12项研究报告的meta分析显示，PBC患者发生HCC的风险显著高于普通人群（18.8倍）。然而这个meta分析中有几个混杂因素，如PBC的急性组织学阶段、输血史、吸烟及饮酒史，这些因素可能增加了PBC患者发展为HCC的可能性，或也可能与PBC的发展直接相关。相反，在继发性胆汁性肝硬化患者中，即使同时并发HCC,其发生也是例外。自身免疫性肝炎是HCe发生的一个低风险因素。主要是因为女性发病率高，以及通过糖皮质激素的治疗可以延缓肝硬化的发展。应排除HCV感染的因素

15、，因为它可能会诱发自身抗体。目前的数据显示，肝硬化是HCC预后的一个重要危险因素。一项日本多中心前瞻性队列研究评估了193例有潜在肝硬化的自身免疫性肝炎患者，7例（3.6%）在8年的时间内发生HCC。（九）黄曲霉毒素黄曲霉毒素B,很早就被认为与HCC的发生有关，因为大量摄入这种毒素的地区（亚洲和非洲撒哈拉以南）HCC的发病率很高。由于农作物存储不完善而被黄曲霉菌污染，导致摄入了富含毒素的食物。黄曲霉毒素被认为是通过诱导肿瘤抑制基因p53的突变而诱发HCCo虽然一些研究认为黄曲霉毒素感染是一个独立的危险因素，但也有人认为它可能与HBV感染是共同的致癌物。在这种情况下，HCC常常发生在非肝硬化的肝

16、。（十）肝代谢性疾病其他肝代谢性疾病也增加了发生HCC的风险，如a1-抗胰蛋白酶缺乏症、迟发性皮肤吓琳症、酪氨酸血症和高瓜氨酸血症。糖原贮积病IV型、遗传性果糖不耐受和WiISon病患者也可能发生HCC,但风险较低。有证据表明，在血色病和WiISOn病形成过程中，铁和铜分别是超负荷的，氧/氮物和不饱和醛引起了肿瘤抑制基因p53的突变。（十一）腺瘤、避孕药和雄激素肝细胞腺瘤（HCAs）有恶变的危险。肝细胞不典型增生是HCAs和HCC的中间步骤。最近的系统性回顾研究估计的风险是4.2%o然而阻止这种转换风险的治疗策略应该精细化。HCAS最常见于育龄妇女，与长期使用避孕药和雌激素治疗相关。停止口服避孕药不能完全避免恶变的危险。女性中直径小于4cm的HCAs鲜有发生恶变。最近还有证据表明，HCAs也可能发生在有代谢综合征背景的男性中。在男性中，这种恶性转化的风险为50%（比女性高1