第10章抗生素发酵工程.ppt

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1、第十章第十章抗生素发酵工程抗生素发酵工程第一节 抗生素概论一、抗生素的定义一、抗生素的定义传统的定义：传统的定义：抗生素（抗生素（antibioticantibiotic）是微生物细胞）是微生物细胞产生的能以低浓度抑制其他微生物细胞生长的化产生的能以低浓度抑制其他微生物细胞生长的化学物质。学物质。现代定义：现代定义：抗生素是生物细胞产生的能以低浓度抑抗生素是生物细胞产生的能以低浓度抑制其他生物细胞生长或功能的化学物质制其他生物细胞生长或功能的化学物质 抗生素与药理活性物质的区别：抗生素与药理活性物质的区别：l药理活性物质药理活性物质作用于动植物体本身的生理功能（如作用于动植物体本身的生理功能（

2、如免疫调节、降血脂、降血糖、降血压、抗炎、减肥、动免疫调节、降血脂、降血糖、降血压、抗炎、减肥、动植物生长促进、植物生长抑制等等）植物生长促进、植物生长抑制等等）l抗生素抗生素作用于动植物体内的寄生（或赘生）生物作用于动植物体内的寄生（或赘生）生物（细菌、真菌、病毒、癌细胞等）（细菌、真菌、病毒、癌细胞等）据世界卫生组织据世界卫生组织(WHO)1999(WHO)1999年统计，全世年统计，全世界每年有界每年有14001400万人死于感染病，占死亡人数万人死于感染病，占死亡人数的第一位，其次是心脏病、癌症和脑疾病，的第一位，其次是心脏病、癌症和脑疾病，分别为分别为750750万人、万人、7007

3、00万人和万人和550550万人。万人。一种新的抗生素研制的费用大约需要十一种新的抗生素研制的费用大约需要十几亿美金和几亿美金和1010到到1515年的过程，而使用不当，年的过程，而使用不当，3 3到到5 5年病菌就会对这种药物产生耐药性。年病菌就会对这种药物产生耐药性。我国的金黄色葡萄球菌的耐青霉素比例我国的金黄色葡萄球菌的耐青霉素比例已经高达已经高达90%90%，造成肺炎的病菌在社区的标本，造成肺炎的病菌在社区的标本有有20%20%可以耐药，而在医院内这一比例可以达可以耐药，而在医院内这一比例可以达到到60%60%。肺炎链球菌已有。肺炎链球菌已有45%45%耐青霉素，耐青霉素，70%70%

4、耐耐红霉素。红霉素。二、青霉素的发现者及二、青霉素的发现者及19451945年诺贝尔生理学医学奖获得者年诺贝尔生理学医学奖获得者Alexander Fleming Alexander Fleming(1881-1955)(1881-1955)B.B.Chain(1906-Chain(1906-1979)1979)W.W.Florey(1898-Florey(1898-1968)1968)返回三、微生物产生抗生素三、微生物产生抗生素1 1、放线菌产生的抗生素：、放线菌产生的抗生素：链霉菌属链霉菌属：放线菌素、链霉素等：放线菌素、链霉素等6060种类。种类。小单抱菌属小单抱菌属：红霉素（大环内酯类

5、）、新霉素（氨基：红霉素（大环内酯类）、新霉素（氨基环醇类）环醇类）诺卡氏菌属诺卡氏菌属：肌霉素（氨基环醇类）、诺卡氏菌素：肌霉素（氨基环醇类）、诺卡氏菌素2 2、细菌产生抗生素、细菌产生抗生素芽孢杆菌属：芽孢杆菌属：多粘芽孢杆菌和多粘芽孢杆菌和 枯草芽孢杆菌枯草芽孢杆菌假单胞菌属：假单胞菌属：铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）杆菌肽、粘杆菌素、多黏菌素等多肽类。杆菌肽、粘杆菌素、多黏菌素等多肽类。3 3、真菌产生抗生素、真菌产生抗生素青霉属：青霉属：青霉素、灰黄霉素。青霉素、灰黄霉素。头孢菌属：头孢菌属：头孢霉素头孢霉素四、抗生素的分类（一）四、抗生素的分类（一）类类亚类亚类主

6、要品种主要品种b b-内酰内酰胺类胺类(b b-Lactams)青霉素类青霉素类头孢烯类头孢烯类氧头孢烯类氧头孢烯类碳头孢烯类碳头孢烯类青霉烯类青霉烯类碳青霉烯类碳青霉烯类单环内酰胺单环内酰胺类类b b-内酰胺酶内酰胺酶抑制剂抑制剂 青霉素青霉素G，青霉素，青霉素V，氨苄西林，氨苄西林，阿莫西林，阿莫西林，头孢噻吩，头孢唑啉，头孢氨头孢噻吩，头孢唑啉，头孢氨苄，头孢羟氨苄，苄，头孢羟氨苄，拉氧头孢，氟氧头孢拉氧头孢，氟氧头孢氯碳头孢氯碳头孢瑞替配能，法罗配能瑞替配能，法罗配能亚胺配能，帕尼配能，美洛配亚胺配能，帕尼配能，美洛配能，比阿配能能，比阿配能氨曲喃，卡鲁莫喃氨曲喃，卡鲁莫喃棒酸，舒巴坦

7、，三唑巴坦，舒棒酸，舒巴坦，三唑巴坦，舒他西林，三唑配能他西林，三唑配能 HNONSCH3CH3HCOO-Hb-lactam ring-内酰胺环内酰胺环R抗生素的分类（二）抗生素的分类（二）类类亚亚类类主要品种主要品种氨基糖苷类氨基糖苷类(Amino-glycosides)天天然然半半合合成成 链霉素，卡那霉素，庆大米星链霉素，卡那霉素，庆大米星(庆大庆大霉素霉素)，小诺米星，小诺米星(小诺霉素小诺霉素)，核糖，核糖霉素，妥布霉素，紫苏霉素，阿斯霉素，妥布霉素，紫苏霉素，阿斯米星米星(福提霉素福提霉素)，大观霉素，新霉素，大观霉素，新霉素，春日霉素，有效霉素春日霉素，有效霉素半合成卡那霉素：阿

8、贝卡星，阿米半合成卡那霉素：阿贝卡星，阿米卡星，地贝卡星；半合成紫苏霉素：卡星，地贝卡星；半合成紫苏霉素：奈替米星；半合成庆大霉素：衣替奈替米星；半合成庆大霉素：衣替米星米星抗生素的分类（三）抗生素的分类（三）类类亚类亚类主要品种主要品种大环内酯大环内酯类类(Macro-lactones)14员环员环15员环员环16员环员环20员员红霉素红霉素，竹桃霉素，半合成红霉素克拉，竹桃霉素，半合成红霉素克拉霉素、罗红霉素、地红霉素、氟红霉素霉素、罗红霉素、地红霉素、氟红霉素阿齐霉素阿齐霉素(半合成红霉素半合成红霉素)柱晶白霉素柱晶白霉素(北里霉素北里霉素)，交沙霉素，麦迪，交沙霉素，麦迪霉素，罗他霉素

9、霉素，罗他霉素(丙酰柱晶白霉素丙酰柱晶白霉素)，乙酰，乙酰螺旋霉素螺旋霉素和丙酰螺旋霉素和丙酰螺旋霉素(半合成螺旋霉半合成螺旋霉素素)，三冈霉素，三冈霉素(半合成麦迪霉素半合成麦迪霉素)，泰洛，泰洛菌素，除虫菌素，双氢除虫菌素菌素，除虫菌素，双氢除虫菌素(半合成半合成除虫菌素除虫菌素)，环氧噻酮，环氧噻酮藤霉素藤霉素(他克莫司他克莫司)，雷帕霉素，雷帕霉素(昔洛莫司昔洛莫司)O C H 3 C H 3 C H 3 O H O O H O C H 3 C H 3 C H 3 O R1 R2 O C H 3 O C H 3 O H N C H 3 C H 3 O C H 3 C H 3 O H O

10、 C H 3 R3 红霉素A 克拉霉素 罗红霉素 氟红霉素 R1 H CH3 H HR2 O O NOCH2O(CH2)2OCH3 OR3 H H H F抗生素的分类（四）抗生素的分类（四）类类亚类亚类 主要品种主要品种四环素类四环素类(Tetra-cyclines)天然天然半合半合成成 四环素，土霉素，金霉素，四环素，土霉素，金霉素，去甲基去甲基金霉素金霉素脱氧土霉素脱氧土霉素(多西环素多西环素)，甲烯土霉素，甲烯土霉素(米他环素米他环素)，二甲胺四环素，二甲胺四环素(米诺环米诺环素素)多肽类多肽类(peptides)杆菌肽，短杆菌肽杆菌肽，短杆菌肽S，多粘菌素，多粘菌素B，粘杆菌素，卷曲霉

11、素，结核放线菌粘杆菌素，卷曲霉素，结核放线菌素，丝裂霉素，环孢素素，丝裂霉素，环孢素(环孢菌素环孢菌素)，古斯莫司，乌苯美司，二丙膦古斯莫司，乌苯美司，二丙膦 R3 N H H O H O H O O H O R2 O H N HR5 O C H 3 C H 3 R4 R1 作用机制（一）作用机制（一）作用机制作用机制 抗生素抗生素主要作用靶位主要作用靶位抑制细菌抑制细菌细胞壁肽细胞壁肽聚糖生物聚糖生物合成合成 b b-内酰胺类内酰胺类磷霉素磷霉素糖肽类糖肽类环丝氨酸环丝氨酸杆菌肽杆菌肽抑制转肽酶活性，破坏肽聚糖相互交联抑制转肽酶活性，破坏肽聚糖相互交联和肽聚糖生物合成中的和肽聚糖生物合成中的

12、UDP-N-乙酰葡糖乙酰葡糖胺丙酮酰转移酶结合，阻断胺丙酮酰转移酶结合，阻断UDP-N-乙酰乙酰葡糖胺向葡糖胺向UDP-N-乙酰胞壁酸的转化乙酰胞壁酸的转化与与D-丙氨酰丙氨酰-D-丙氨酸结合，抑制转糖基丙氨酸结合，抑制转糖基和转肽反应和转肽反应抑制丙氨酸消旋酶和抑制丙氨酸消旋酶和D-丙氨酰丙氨酰-D-丙氨酸丙氨酸合成酶合成酶抑制焦磷酸酶，阻断肽聚糖跨膜载体十抑制焦磷酸酶，阻断肽聚糖跨膜载体十一聚异戊二烯醇再生一聚异戊二烯醇再生作用机制（二）作用机制（二）作用机作用机制制 抗生素抗生素主要作用靶位主要作用靶位破坏微破坏微生物细生物细胞质膜胞质膜功能功能多烯类多烯类唑类抗真唑类抗真菌药物菌药物托

13、萘酯托萘酯(发发癣退癣退)多粘菌素多粘菌素B,粘杆菌素粘杆菌素短杆菌肽短杆菌肽S脂肽类脂肽类(Daptomycin)与组成真菌细胞膜的麦角固醇结合而破坏与组成真菌细胞膜的麦角固醇结合而破坏膜功能膜功能抑制真菌羊毛固醇脱甲基酶抑制真菌羊毛固醇脱甲基酶(细胞色素细胞色素P-450)，阻断麦角固醇合成，阻断麦角固醇合成抑制真菌角鲨烯单加氧酶抑制真菌角鲨烯单加氧酶类似阳离子洗涤剂的作用，破坏细菌细胞类似阳离子洗涤剂的作用，破坏细菌细胞膜的磷脂结构膜的磷脂结构切断细菌电子传递系统与氧化磷酸化的偶切断细菌电子传递系统与氧化磷酸化的偶联联与与G(+)细菌的脂磷壁酸结合，使细胞质膜细菌的脂磷壁酸结合，使细胞质

14、膜去极化，从而破坏膜的传输功能去极化，从而破坏膜的传输功能作用机制（三）作用机制（三）作用机制作用机制 抗生素抗生素主要作用靶位主要作用靶位抑制蛋白抑制蛋白质生物合质生物合成成氨基糖苷类氨基糖苷类四环素类四环素类氯霉素、林氯霉素、林肯霉素和大肯霉素和大环内酯类环内酯类春日霉素春日霉素卷曲霉素卷曲霉素噁唑烷二酮噁唑烷二酮类类与核糖体与核糖体30S亚基和亚基和50S亚基结合，抑制亚基结合，抑制肽酰肽酰-tRNA转位转位与与30S亚基结合，抑制氨基脂酰基亚基结合，抑制氨基脂酰基-tRNA与与mRNA密码子依赖性核糖体密码子依赖性核糖体A位结合位结合作用于作用于50S亚基中的亚基中的23S核蛋白体核蛋

15、白体RNA(rRNA)，抑制肽酰基转移酶，抑制肽酰基转移酶抑制抑制30S亚基与甲酰蛋氨酸亚基与甲酰蛋氨酸-tRNA复合物复合物的形成的形成与与30S及及50S亚基结合，抑制蛋白质合成亚基结合，抑制蛋白质合成的开始阶段和延长过程的转位的开始阶段和延长过程的转位与与50S亚基的亚基的23S rRNA结合，干扰结合，干扰70S功能起始复合物的形成功能起始复合物的形成作用机制（四）作用机制（四）作用机制作用机制 抗生素抗生素主要作用靶位主要作用靶位抑制抑制DNA生生物合成物合成 磺胺类磺胺类甲氧苄啶甲氧苄啶,氨甲蝶氨甲蝶呤呤,氨基蝶呤氨基蝶呤丝裂霉素丝裂霉素C博来霉素博来霉素萘啶酸，奎诺酮萘啶酸，奎诺

16、酮类，新生霉素类，新生霉素抑制细菌二氢叶酸合成酶抑制细菌二氢叶酸合成酶抑制细菌二氢叶酸还原酶抑制细菌二氢叶酸还原酶抑制抑制DNA复制时的双链打开复制时的双链打开与与DNA结合，切断结合，切断DNA的一条链的一条链抑制细菌抑制细菌DNA促旋酶促旋酶(拓扑异构酶拓扑异构酶)抑制抑制RNA生生物合成物合成 桑吉霉素，丰加桑吉霉素，丰加霉素霉素放线菌素放线菌素D蒽环类蒽环类利福霉素类利福霉素类抑制转录反应抑制转录反应抑制抑制DNA依赖性依赖性RNA聚合酶聚合酶抑制抑制DNA依赖性依赖性RNA和和DNA聚合聚合酶酶抑制细菌抑制细菌DNA依赖性依赖性RNA聚合酶聚合酶作用机制（五）作用机制（五）作用机作用机制制 抗生素抗生素主要作用靶位主要作用靶位作用于作用于细胞内细胞内的阳离的阳离子子离子载体类抗生素离子载体类抗生素(莫能菌素、盐霉素莫能菌素、盐霉素等聚醚类，二、三、等聚醚类，二、三、四抗菌素等大环四四抗菌素等大环四内酯类，缬氨霉素、内酯类，缬氨霉素、白僵菌素等肽类抗白僵菌素等肽类抗生素生素)与细胞膜中的与细胞膜中的Na+、K+、Ag+、Ca2+等金属离子形等金属离子形成稳定的螯合物，影响成稳定