抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义.ppt

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1、抗血管生成对于肿瘤治疗的抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义重要意义抗增殖类药物治疗改善了生存但还需要做更多抗增殖类药物治疗改善了生存但还需要做更多烷化剂、铂类：烷化剂、铂类：结合各个阶段结合各个阶段DNADNA使之失活使之失活抗癌抗生素：抗癌抗生素：来自微生物，结合来自微生物，结合DNADNA、自由基、金属、自由基、金属离子结合、膜结合等离子结合、膜结合等传统抗肿瘤药物和靶向化疗药物的治疗理念传统抗肿瘤药物和靶向化疗药物的治疗理念抗细胞增殖作用抗细胞增殖作用植物类：植物类：干扰微管系统干扰微管系统导致细胞分裂导致细胞分裂增殖受阻增殖受阻抗代谢药：抗代谢药：干扰核酸干扰核酸/蛋白蛋白质的合成质的合

2、成/代谢代谢靶向化疗类：靶向化疗类：以肿瘤细胞特异以肿瘤细胞特异性的基因性的基因/蛋白蛋白/激激素等为靶点，抑制素等为靶点，抑制肿瘤细胞生长、增肿瘤细胞生长、增 殖的过程殖的过程抗增殖药物的局限性抗增殖药物的局限性抗增殖药物仅作抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，用于肿瘤细胞，部分细胞可产生部分细胞可产生耐药耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压组织压，药物递送，药物递送残存的肿瘤细胞继残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复续得到血供，恢复生长生长肿瘤治疗的另一重要环节是肿瘤治疗的另一重要环节是针对肿瘤微环境针对肿瘤微环境抑制肿瘤血管生成抑制肿瘤血管生成持续血管生成是恶性肿瘤的特征之一持续血

3、管生成是恶性肿瘤的特征之一Adapted from Hanahan,et al.Cell 2000 逃逸凋亡逃逸凋亡自给的生长信号自给的生长信号组织侵袭和转移组织侵袭和转移无限复制的潜力无限复制的潜力对抑制生长的信号不敏感对抑制生长的信号不敏感持续的血管生成持续的血管生成Cancer cells血管生成是肿瘤发生发展的重要过程血管生成是肿瘤发生发展的重要过程 血管生成是贯穿整个肿瘤生长过程的重要特征1 在多种肿瘤类型中，血管生成与肿瘤进展相关2-5 在肿瘤发展的不同阶段均可激活血管生成2-5 抑制血管生成是一项必要的抗肿瘤治疗策略1.Hanahan,Weinberg.Cell.2000;100

4、(1):57-70;2.Ferrara Endocr Rev.2004;25(4):581611;3.Hicklin&Ellis.J Clin Oncol.2005;23(5):101127;4.Ferrara et al.Nat Rev Drug Discov 2004;3:391400;5.Bergers,Benjamin.Nat Rev Cancer 2003;3:40110抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗最大限度地控制和杀灭肿瘤最大限度地控制和杀灭肿瘤抗增殖药物仅抗增殖药物仅作用于肿瘤细作用于肿瘤细胞，部分细胞胞，部分细胞可产生耐药可产生耐药肿瘤血管异常

5、，血浆渗漏肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压组织压，药物递送，药物递送残存的肿瘤细胞残存的肿瘤细胞继续得到血供，继续得到血供，恢复生长恢复生长 肿瘤血管退化肿瘤血管退化切断肿瘤细胞切断肿瘤细胞营养供给营养供给抗血管生成存活血管的正常化，血浆渗漏存活血管的正常化，血浆渗漏组织间压组织间压药物递送药物递送抑制新生和再生抑制新生和再生血管的生长血管的生长持续抑制残存和持续抑制残存和新生肿瘤细胞新生肿瘤细胞抗血管生成联合抗细胞增殖抗血管生成联合抗细胞增殖1 1 1 2 1 2肿瘤治疗的新理念肿瘤治疗的新理念肿瘤血管生成非常复杂多种细胞和因子牵涉其中肿瘤血管生成非常复杂多种细胞和因子牵涉其中Ferrara,e

6、t al.Nature;438(7070):96774BMCPDGF-BOther angiogenic factors such as bFGFVEGF-ABMCBMCVEGF-AOther angiogenic factorsSDF-1HGFTGFaEGFPDGF-APDGF-CTGFbPericyteCCapillary budEndothelial cellsATumour cellsBStromal cells迄今为止发现的最重要的调控因子迄今为止发现的最重要的调控因子-VEGF-VEGFDvorak HF 及其同事发现了及其同事发现了 VPF/VEGF 198319891992Fe

7、rrara N 等人确认了第一个等人确认了第一个 VEGF 受体受体 Ferrara N 等人确认了等人确认了 VEGF 的重要作用的重要作用VEGF也称为也称为VEGF-A，与，与VEGF受体受体-2结合，刺激内皮细胞的生长，是血管形结合，刺激内皮细胞的生长，是血管形成的关键因子成的关键因子在多种肿瘤中，在多种肿瘤中，VEGF持续表达在整个肿瘤生命周期中起关键作用持续表达在整个肿瘤生命周期中起关键作用l VEGF是已知的唯一在整个肿瘤生命周期中表达的血管生成因子 1l 随着肿瘤的进一步发展，可能会激活第二条血管生成通路1l VEGF持续表达，始终是血管生成的重要介导因子 25l VEGF在多

8、种肿瘤中过度表达-肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、-子宫癌、胶质瘤、血管瘤、中枢神经系统肿瘤VEGFVEGFbFGFTGFb-1VEGFbFGFTGFb-1PIGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFPleiotrophin1.Ferrara.Endocr Rev 2004;2.Hicklin,Ellis.JCO 2005;3.Jain.Nat Med 2001.4.Jain.Science 2005;5.Gerber,Ferrara.Cancer Res 2005;6.McDonald,Baluk.Chest

9、 2005Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005VEGF诱导的血管芽生诱导的血管芽生VEGF诱导新血管芽生，促进血管生成和疾病进展诱导新血管芽生，促进血管生成和疾病进展VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常诱导形成的肿瘤血管是异常Konerding et al.Blood Perfusion and Microenvironment of Human Tumors 2002 正常结肠正常结肠结直肠癌附近结直肠癌附近肿瘤血管是膨胀的，高度紊乱，肿瘤血管是膨胀的，高度紊乱，扭曲，缺乏血管分级扭曲，缺乏血管分级不依赖不依赖VEGF依赖依赖VEGFVEGF增加血管通透性，促

10、进异常血管形成增加血管通透性，促进异常血管形成 Ferrara,et al.Endocr Rev 1997;Jain.Semin Oncol 2002细胞外纤维蛋白胶促进内皮细胞迁移组织间压异常影响O2 和药物递送VEGF低氧环路的产生，进一步刺激VEGF生成Thurston,et al.Science 1999野生型小鼠的血管系统野生型小鼠的血管系统VEGF过度表达过度表达小鼠的血管系统小鼠的血管系统抑制抑制VEGF可导致现存微血管结构退化可导致现存微血管结构退化在临床前模型中在临床前模型中l VEGF抑制剂*治疗1天:腔管关闭，部分血管血流减少，内皮细胞凋亡（A）治疗前荧光检测可见肿瘤内血

11、管生成治疗前荧光检测可见肿瘤内血管生成（B）治疗治疗1天后，腔管关闭，部分血管血流减少天后，腔管关闭，部分血管血流减少1.Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005 2.Tong et al.2004;64:3731-3736;3.Inai,et al.Am J Pathol 2004;4Erber,et al.FASEB J 2004*VEGF抑制剂抑制剂:VEGF-Trap and AG013736抑制抑制VEGF可使存活的肿瘤血管系统正常化可使存活的肿瘤血管系统正常化 l 在肿瘤中，VEGF的高水平可导致血管渗透性过高、组织间压增高，导致传 统抗肿瘤治疗疗效

12、受限。l VEGF抑制可以降低血管渗透性和肿瘤组织间压，使残留肿瘤血管系统的细胞内间隙及空洞和芽生减少，周皮细胞连接更加紧密，血管形状更加规则。（A）上皮肿瘤细胞（绿色）和内皮细胞（红色）可见于高度血管化肿瘤的横切面。（B）在抗VEGF治疗6周后，可在肿瘤中观察到血管退化，坏死区域增加。（C）中止抗VEGF治疗后3周，较大的高度血管化肿瘤区域已再次形成。箭头表示肿瘤内基质束的血管 抑制抑制VEGF可抑制新血管形成可抑制新血管形成“血管窗血管窗”模型中，肿瘤细胞植入和诱导缺血后的血管新生模型中，肿瘤细胞植入和诱导缺血后的血管新生植入后天数植入后天数169植入前植入前对照组对照组l l抗抗VEGF

13、治疗治疗Osusky,et al.Angiogenesis 2004精确靶向精确靶向VEGF是主要的治疗策略是主要的治疗策略l抑制VEGF的制剂包括1抗VEGF 抗体抗VEGF受体抗体 可溶性VEGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)l能精确抑制VEGF的制剂仅抑制VEGF介导的通路而对“偏离目标”的通路没有作用24l靶向受体的制剂可能扰乱非VEGF介导的通路27VEGF 受体抑制VEGF的抗体抑制性抗体可溶性VEGF 受体(VEGF-TRAP)P PP P P P血管生成血管生成抑制VEGF受体的小分子制剂(TKIs)1.Hicklin,Ellis.J Clin Oncol 2005;23

14、(5):101127;2.Baka et al.Expert Opin Ther Targets 2006;10(6):86776;3.Presta et al.Cancer Res 199757:45939;4.Jain et al.Nat Clin Pract Oncol 2006;3:2440;5.Morabito et al.Oncologist 2006;11(7)75364;6.Kerbel.Science 2006;312(5777):11715;7.Verheul,Pinedo.Nat Rev 2007;7(6):47585贝伐珠单抗：靶向精确抑制贝伐珠单抗：靶向精确抑制VEG

15、FVEGFVEGFR-2内皮细胞血管生成血管生成 主要通过VEGF和VEGFR-2的相互作用介导血管生成的VEGFVEGFR-2血管生成血管生成 贝伐珠单抗抑制细胞外VEGF，抑制血管生成，而不干扰VEGF外的其他靶点细胞外细胞内贝伐珠单抗贝伐珠单抗Hicklin,Ellis.JCO 2005贝伐珠单抗：抑制贝伐珠单抗：抑制VEGF产生的产生的3个效应个效应肿瘤血管退化存活血管正常化存活血管正常化(药物递送药物递送)抑制新生和再生血管生长Willett,et al.Nat Med 2004Yuan,et al.PNAS USA 1996贝伐珠单抗的抗贝伐珠单抗的抗VEGF治疗效应：肿瘤血管退化

16、治疗效应：肿瘤血管退化在移植结直肠腺癌模型中，应用抗VEGF单抗后，可观察到肿瘤血管体积减小 第7天小血管已消失(右图)对照组(生理盐水)抗VEGF单抗I期研究显示：贝伐珠单抗使肿瘤血管退化期研究显示：贝伐珠单抗使肿瘤血管退化 一项直肠癌患者的一项直肠癌患者的I期研究显示，单剂贝伐珠单抗注射后能显著降期研究显示，单剂贝伐珠单抗注射后能显著降低微血管密度低微血管密度(p0.05)Willett,et al.Nature Med;2004,10(2):1457,2004每视野血管数每视野血管数患者患者 1 2 3 4 5201612840治疗前治疗前第第12天天贝伐珠单抗的抗贝伐珠单抗的抗VEGF治疗效应：肿瘤血管正常化治疗效应：肿瘤血管正常化Wildiers,et al.Br J Cancer 2003l临床前研究显示：存活血管正常化：利于化疗药物分布 贝伐珠单抗治疗后，肿瘤内伊立替康伊立替康浓度增加了浓度增加了 46%大血管密度(number/mm2)543210*p0.09 vs placebo*p0.05 vs placebo 安慰剂抗VEGF单抗H33342(100ng/g)伊立