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1、 巴比妥类药物是一类临床常用的催巴比妥类药物是一类临床常用的催眠镇静药。由于这类药物应用广泛,容眠镇静药。由于这类药物应用广泛,容易因不合理使用而引起中毒。因此,需易因不合理使用而引起中毒。因此,需要对本类药物的原料、制剂进行分析,要对本类药物的原料、制剂进行分析,有时也需要对生物样品中微量巴比妥类有时也需要对生物样品中微量巴比妥类药物进行分析。药物进行分析。本章重点介绍:本章重点介绍:一、化学结构与性质一、化学结构与性质(化学性质与分析方法间的关系)(化学性质与分析方法间的关系)二、鉴别试验二、鉴别试验三、含量测定三、含量测定 一、一、巴比妥类药物的结构剖析巴比妥类药物的结构剖析5,55,5
2、取代的巴比妥类药物取代的巴比妥类药物1,5,51,5,5取代的巴比妥类药物取代的巴比妥类药物5,55,5取代的硫代巴比妥类药物取代的硫代巴比妥类药物巴比妥类药物的基本结构通式巴比妥类药物的基本结构通式 CCCONONC OR1R2R3543216HH5,5-取代的巴比妥类药物 CCCONONC OH5C2H5C2HH巴比妥BarbitalCCCONONC OH5C2HH苯巴比妥PhenylbarbitalCCCONONC ONaCH2CHCH2CHCH3C3H7H司可巴比妥钠SecobarbitalCCCONONC ONaC2H5CHCH2CH2CH3CH3H异戊巴比妥钠CNHCNHCOOOH
3、5C2CH3(CH2)2CHCH3戊巴比妥戊巴比妥CCNHCNHOOOH5C2环己烯巴比妥环己烯巴比妥CCNCNHOOOH3CCH31,5,5-1,5,5-取代的巴比妥类药物取代的巴比妥类药物 己琐巴比妥己琐巴比妥51硫代巴比妥类药物 硫喷妥钠HCCCONONCSNaC2H5CH3CH2CH2CHCH3 区别各种巴比妥类药物区别各种巴比妥类药物 环状丙二酰脲、环状丙二酰脲、1,3-1,3-二酰亚胺二酰亚胺基团决定巴比妥类药物的特性基团决定巴比妥类药物的特性 1.1.环状母核部分环状母核部分2.2.取代基部分取代基部分结构特征结构特征 1.1.白色结晶或结晶性粉未,具有固定白色结晶或结晶性粉未,
4、具有固定的熔点。的熔点。2.2.游离巴比妥类药物微溶或极微溶于游离巴比妥类药物微溶或极微溶于水,易溶于乙醇及有机溶剂;其钠盐则水,易溶于乙醇及有机溶剂;其钠盐则易溶于水,而不溶于有机溶剂。易溶于水,而不溶于有机溶剂。(一)物理性质(一)物理性质 二、二、巴比妥类药物的理化特征巴比妥类药物的理化特征(二)(二)化学性质化学性质 巴比妥类药物分子结构中都有巴比妥类药物分子结构中都有1,3-1,3-二二酰亚胺基团,能发生酮式和烯醇式的互酰亚胺基团,能发生酮式和烯醇式的互变异构,在水溶液中可以发生二级电离。变异构,在水溶液中可以发生二级电离。因此,本类药物的水溶液显弱酸性因此,本类药物的水溶液显弱酸性
5、(p pK Ka a为为7.3-8.47.3-8.4),可与强碱形成水溶),可与强碱形成水溶 性的盐类。性的盐类。1.1.弱酸性弱酸性CCCONONC OHR1R2HCCCONONC OR1R2HHCCCONONC OR1R2HCCCONONC OR1R2+H+H+pK1=8+H+H+pK2=12与强碱的成盐反应:与强碱的成盐反应:CO NHCNCOOHR1R2+NaOHCO NHCNCOONaR1R2+H2O 2.水解反应(1 1)巴比妥类药物的水解:其基本结构)巴比妥类药物的水解:其基本结构中具有中具有酰亚胺酰亚胺结构,与碱溶液共沸即水结构,与碱溶液共沸即水解产生氨气。解产生氨气。+2Na
6、2CO3COONaR1R2+2NH3 CONHCNCOOHR1R2+5NaOH(2 2)巴比妥类钠盐的水解:在吸湿的)巴比妥类钠盐的水解:在吸湿的情况下,本类药物的钠盐也能水解成情况下,本类药物的钠盐也能水解成无效物质无效物质 。NHCOCNCOR1R2ONaR1 COONaR2 CONHCONH2CCHCONHCONH23.3.与重金属离子反应与重金属离子反应(1 1)与银盐的反应)与银盐的反应-丙二酰脲类鉴别反应丙二酰脲类鉴别反应二银盐白色可溶性一银盐取代的巴比妥类药物,3323AgNO CONa AgNO55可溶性一银盐取代的巴比妥类药物,323CONa AgNO551(2 2)与铜盐的
7、反应()与铜盐的反应(ZwikkerZwikker反应)反应)酰亚胺结构溶于吡啶时,易发生烯醇酰亚胺结构溶于吡啶时,易发生烯醇化异构现象。烯醇化结构与铜吡啶试液作化异构现象。烯醇化结构与铜吡啶试液作用,生成稳定的配位化合物。用,生成稳定的配位化合物。巴比妥类药物+紫色或紫色 铜吡啶试液吡啶硫喷妥钠+绿色铜吡啶试液吡啶用于巴比妥类与硫代巴比妥类的区别用于巴比妥类与硫代巴比妥类的区别(3 3)与钴盐反应()与钴盐反应(ParriParri试验)试验)反应条件反应条件:无水条件无水条件 常用试剂:无水乙醇或甲醇,常用试剂:无水乙醇或甲醇,醋酸钴、硝酸钴或氧化钴;醋酸钴、硝酸钴或氧化钴;碱性:异丙胺或
8、吡啶。碱性:异丙胺或吡啶。紫堇色钴盐巴比妥类药物碱性(4 4)与汞盐的反应)与汞盐的反应(多发生(多发生在在1 1位位)与硝酸汞或氯化汞试液反应,生成与硝酸汞或氯化汞试液反应,生成白色汞盐沉淀,沉淀能溶于氨试液中。白色汞盐沉淀,沉淀能溶于氨试液中。NHCOCOCNHCOR1R2HgNO3N-HgNO3COCOCNHCOR1R2N-HgNO3COC-OHCNHCOR1R2NH3H2O沉淀溶解沉淀溶解4.4.与香草醛(与香草醛(VanillinVanillin)的反应)的反应 分子结构中丙二酰脲基团中的氨比较分子结构中丙二酰脲基团中的氨比较活泼,可与香草醛在浓硫酸存在下发生活泼,可与香草醛在浓硫酸
9、存在下发生缩合反应,生成棕红色产物。缩合反应,生成棕红色产物。(1 1)巴比妥类药物)巴比妥类药物 酸性溶液:酸性溶液:5 5,5-5-二取代、二取代、1 1,5 5,5-5-三取代均无吸收。三取代均无吸收。巴比妥类药物的紫外吸收光谱特征巴比妥类药物的紫外吸收光谱特征和其电离的程度有关。和其电离的程度有关。5.5.紫外吸收光谱特征紫外吸收光谱特征 pH10 pH10的碱性溶液:的碱性溶液:5 5,5-5-二取代、二取代、1 1,5 5,5-5-三取代均在三取代均在240nm240nm处有最大吸收处有最大吸收 pH13 pH13的强碱性溶液:的强碱性溶液:5 5,5-5-二取代在二取代在255n
10、m255nm处有最大吸收;处有最大吸收;1 1,5 5,5-5-三取代在三取代在240nm240nm处有最大吸收。处有最大吸收。A.H2SO4溶液溶液(0.05mol/L)B.pH9.9缓冲缓冲溶液溶液C.NaOH溶液溶液(0.1mol/L)(pH 13)巴比妥类药物的紫外吸收光谱巴比妥类药物的紫外吸收光谱nm(2 2)含硫)含硫巴比妥类巴比妥类 酸性溶液、碱性溶液中均有明显酸性溶液、碱性溶液中均有明显紫外吸收峰。紫外吸收峰。硫喷妥的紫外吸收光谱硫喷妥的紫外吸收光谱HCl 溶液溶液 (0.1mol/L)NaOH 溶液溶液 (0.1mol/L)6、薄层色谱行为特征、薄层色谱行为特征巴比妥类药物具
11、有不同的分子结构,则其色谱巴比妥类药物具有不同的分子结构,则其色谱行为亦不同,可根据行为亦不同,可根据Rf不同以鉴别不同以鉴别.常用的方法有薄层色谱法和高效液相色谱法等常用的方法有薄层色谱法和高效液相色谱法等7 7、显微结晶、显微结晶 巴比妥类药物可根据其本身或与某种试剂的反应巴比妥类药物可根据其本身或与某种试剂的反应产物的特殊晶型,进行鉴别产物的特殊晶型,进行鉴别 此法亦适用于生物样品中微量巴比妥类药物的检验此法亦适用于生物样品中微量巴比妥类药物的检验巴比妥与苯巴比妥的显微结晶巴比妥与苯巴比妥的显微结晶巴比妥铜吡啶结晶巴比妥铜吡啶结晶一、与重金属离子反应(一、与重金属离子反应(丙二酰丙二酰脲
12、类脲类鉴别试验)鉴别试验)苯巴比妥苯巴比妥 ChP ChP(20002000)【鉴别】(【鉴别】(1 1)本品显丙二酰脲类的鉴)本品显丙二酰脲类的鉴 别反应(附录别反应(附录)三、三、鉴别试验鉴别试验 取供试品约取供试品约0.1g0.1g,加碳酸钠试液,加碳酸钠试液1ml1ml与水与水10m110m1,振摇,振摇2min2min,滤过,滤液中,滤过,滤液中逐滴加入硝酸银试液,即白色沉淀,振逐滴加入硝酸银试液,即白色沉淀,振摇,沉淀即溶解;继续滴加过量的硝酸摇,沉淀即溶解;继续滴加过量的硝酸银试液,沉淀不再溶解。银试液,沉淀不再溶解。1.1.与银盐的反应与银盐的反应附录附录 一般鉴别试验一般鉴别
13、试验 取供试品约取供试品约50mg50mg,加吡啶溶液,加吡啶溶液(110110)5m15m1,溶解后,加铜吡啶试液,溶解后,加铜吡啶试液(硫酸铜(硫酸铜4g4g,水,水90ml90ml溶解后,加吡啶溶解后,加吡啶30m130m1,即得),即得)1m11m1,即显紫色或生成紫,即显紫色或生成紫色沉淀。色沉淀。2.2.与铜盐的反应与铜盐的反应二、测定熔点二、测定熔点1 1司可巴比妥钠的鉴别司可巴比妥钠的鉴别97972 2苯巴比妥钠的鉴别苯巴比妥钠的鉴别1741741781783 3巴比妥的鉴别巴比妥的鉴别150150三、利用特殊取代基或元素的鉴别试验三、利用特殊取代基或元素的鉴别试验1 1利用不
14、饱和取代基的鉴别试验利用不饱和取代基的鉴别试验(1 1)与碘试液的反应:与碘(或溴)试液发生加成反应,使)与碘试液的反应:与碘(或溴)试液发生加成反应,使其颜色消褪。其颜色消褪。(2 2)与高锰酸钾的反应:与高锰酸钾在碱性溶液中反应,使)与高锰酸钾的反应:与高锰酸钾在碱性溶液中反应,使紫色紫色KMnO4KMnO4还原为棕色的还原为棕色的MnO2 MnO2。例:司巴比妥钠与碘或高锰酸钾反应,使之褪色。例:司巴比妥钠与碘或高锰酸钾反应,使之褪色。2 2利用芳环取代基的鉴别试验利用芳环取代基的鉴别试验(1 1)硝化反应(与硝酸钾、硫酸共热,生成)硝化反应(与硝酸钾、硫酸共热,生成黄色黄色的硝基化的硝
15、基化产物)产物)(2)(2)苯巴比妥苯巴比妥+硫酸硫酸+亚硝酸钠亚硝酸钠-橙黄色橙黄色-橙红色橙红色.(3)(3)苯巴比妥苯巴比妥+甲醛甲醛+硫酸硫酸-玫瑰红色玫瑰红色 此鉴别方法收载于中国药典此鉴别方法收载于中国药典,可用于区别苯巴比妥和其它可用于区别苯巴比妥和其它巴比妥类药物巴比妥类药物.3 3、硫元素的鉴别试验、硫元素的鉴别试验 巴比妥类药物分子结构中含有巴比妥类药物分子结构中含有硫硫的药物,的药物,经有机破坏后硫元素转化为无机硫离子,再经有机破坏后硫元素转化为无机硫离子,再与铅离子反应生成与铅离子反应生成 PbS PbS 黑色沉淀。黑色沉淀。(一一)苯巴比妥的特殊杂质检查苯巴比妥的特殊
16、杂质检查 1 1酸度酸度控制副产物苯基丙二酰脲控制副产物苯基丙二酰脲其酸度比苯巴比妥药物强,能使甲基红呈红色其酸度比苯巴比妥药物强,能使甲基红呈红色 2 2溶液的澄清度溶液的澄清度控制乙醇不溶物控制乙醇不溶物 3 3中性或碱性物质中性或碱性物质控制碱中不溶副产物的生成控制碱中不溶副产物的生成四、四、特殊杂质检查特殊杂质检查(二二)司可巴比妥钠的特殊杂质检查司可巴比妥钠的特殊杂质检查1溶液的澄清度溶液的澄清度控制乙醇不溶物控制乙醇不溶物2中性或碱性物质中性或碱性物质控制碱中不溶副产物和分解产控制碱中不溶副产物和分解产物的生成物的生成一、银量法一、银量法 基于巴比妥类药物在适当的碱性溶基于巴比妥类药物在适当的碱性溶液中,可与银离子定量成盐的性质,采液中,可与银离子定量成盐的性质,采用银量法测定本类药物及制剂的含量。用银量法测定本类药物及制剂的含量。五、五、含量测定含量测定原理:原理:二银盐白色可溶性一银盐取代的巴比妥类药物,3323AgNO CONa AgNO55终点指示:电位法指示(终点指示:电位法指示(AgAg电极为电极为 指示指示电极,饱和甘汞电极为参比电极)电极,饱和甘汞电极为参比