药物分析812改.ppt

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1、第八章杂环类药物的分析第八章杂环类药物的分析 第一节第一节 吡啶类药物分析吡啶类药物分析一、基本结构与主要化学性质l1.结构：本类药物均有吡啶环NNCONHNH2NCONC2H5C2H5吡啶 异烟肼 尼可刹米 l2.性质：性质：（1）母核能与金属盐反应生成有色沉淀（2）碱性:吡啶环上氮原子具有叔胺性质，pKb=8.8（水中），非水滴定；（3）异烟肼:酰肼基有强还原性,且能与 羰基缩合,氧化还原滴定或比色测定；（4）尼可刹米:酰胺基碱性下可水解,放 出NH(C2H5)2,用于鉴别或凯氏定N 直接蒸馏测定。（一）开环反应：适用于,未取代，,为烷基或羧基取代的。CONHNH2NKMnO4或Br2CO

2、ONaNCNBr溴化氰CNBrCOOHNCHOHCHOCOOHArArNNHCHCHCOOH2Ar-NH21.戊烯二醛反应（kning反应）二、鉴别试验二、鉴别试验 2.2，4-二硝基氯苯反应 （Vongerichten反应）CONHNH2NNaOHCOONaNNO2NO2ClNO2NO2COONaNCHOHNO2NO2COONaNNaOH(二).酰肼基团的反应 CONHNH2NCOOHN4e+N2常用的氧化剂：I2、Br2、KBrO3、AgNO31.还原反应：2.缩合反应：与芳醛缩合形成腙，如香草醛、水杨醛、二甲氨基苯甲醛CONHNH2N+OHOCH3CHONCONHNOHOCH3CH黄色m

3、ax=380nml(四)分解产物的反应分解产物的反应 与酸碱共热，以降解产物鉴别吡啶臭味尼可刹米异烟肼加热或钠石灰无水/32,CONa25232)HNH(C/加热或钠石灰无水尼可刹米CONa用红色石蕊试纸检查-变蓝(三三)形成沉淀反应形成沉淀反应 吡啶环与重金属盐类吡啶环与重金属盐类-金属配合物的沉淀金属配合物的沉淀尼可刹米尼可刹米+CuSO4+NH4SCN 草绿色配合物草绿色配合物二乙胺三三.有关物质检查有关物质检查 (一一)异烟肼中游离肼的检查异烟肼中游离肼的检查 1.薄层色谱法薄层色谱法-（对（对-二甲氨基苯甲醛二甲氨基苯甲醛+肼肼-成腙成腙-显黄色）显黄色）2.比浊法比浊法-加水杨醛的

4、乙醇溶液观察浑浊加水杨醛的乙醇溶液观察浑浊 (二二)尼可刹米中有关杂质检查尼可刹米中有关杂质检查-HLC (三三)硝苯地平中有关物质检查硝苯地平中有关物质检查-HPLC l 第二节第二节 喹啉类药物喹啉类药物l一一.基本结构与化学性质基本结构与化学性质l l l化学性质:l 1.碱性-脂环氮碱性强l 2.旋光性l 3.荧光特性-稀硫酸溶液中显蓝色荧光 N C H(O H)N C H 3 O C H C H 2 2.H 2 S O 4.2 H 2 O（喹核碱）pKb=5.07（喹啉环）pKb=9.7 硫酸奎宁、硫酸奎尼丁 二.鉴别反应 (一)绿奎宁反应-水溶液+溴+氨试液-显绿色 (二)光谱特征

5、-紫外，荧光，红外 (三)无机酸盐-硫酸奎宁的硫酸根-特征反应三三.特殊杂质检查特殊杂质检查 (一一)硫酸奎宁中杂质检查硫酸奎宁中杂质检查 1.酸度酸度 2.三氯甲烷三氯甲烷-乙醇中不溶物质乙醇中不溶物质 3.其他金鸡纳碱其他金鸡纳碱-HLC (二二)氧氟沙星中特殊杂质反应氧氟沙星中特殊杂质反应-HPLC 第三节第三节 托烷类药物托烷类药物一一.基本结构与化学性质基本结构与化学性质OCOCHCH2OHN CH3.H2SO4.H2O2莨菪烷衍生的氨基醇和不同有机酸缩合成酯类的生物碱 硫酸阿托品、氢溴酸山莨菪碱化学性质 1.水解性-酯基 2.碱性-叔胺氮原子 3.旋光性二.鉴别试验 (一)托烷生物

6、碱一般鉴别试验 (二)氧化反应 (三)沉淀反应 (四)硫酸盐与溴化物反应三.氢溴酸东莨菪中特殊杂质检查 1.酸度-强酸弱碱盐 2.易氧化物（杂质含不饱和双键使高锰酸钾褪色）3.其它生物碱-加氨试液不得发生浑浊l第三节第三节 吩噻嗪类药物分析吩噻嗪类药物分析一、结构分析SNRR12345678910共同点：（1）硫氮杂蒽母核；（2）含两个杂原子多环共轭体系，有UV吸收；（3）S被氧化生成砜或亚砜；（4）与金属离子络合，生成有色物，可比色测定l不同点：R，R取代基不同RR盐类药名-(CH2)3N(CH3)2-HHCl盐酸丙嗪-(CH2)3N(CH3)2-ClHCl盐酸氯丙嗪-CH2CH(CH3)N

7、(CH3)2-HHCl盐酸异丙嗪二、鉴别 1、特征的紫外吸收：具有三个峰值205nm、254nm和300nm附近，若被氧化则有四个吸收峰，可用于判断样品中有无氧化物。2.显色反应：（1）（2）（可用于比色测定）)(红色樱红呈色母核氧化剂呈色环上的或23PdClFeClS氧化剂：H2SO4、溴水、FeCl3、H2O2 三.特殊杂质检查 吩噻嗪类药物-有关物质检查-HLC 主成份自身对照法控制限量l第五节第五节 苯并二氮杂卓类药物苯并二氮杂卓类药物 一.结构分析CClNCNNHCH3OCH2123456789CClNCNCH2CH3O987654321 氯氮卓（1955年合成）地西泮（1959年合

8、成）l共同点：共同点：（1）二氮杂卓环为七元环，环上氮原子具有强碱性，苯基的取代使碱性降低，可进行非水滴定法测定；（2）UV吸收，用于含量测定；（3）环比较稳定，在强酸性下水解，形成相应的二苯甲酮衍生物，可用于鉴别和比色测定。（氯氮卓水解生成芳伯胺基；地西泮水解生成芳仲胺基和甘氨酸）；（4）本品多为游离碱，不溶于水，而溶于甲醇、乙醇和氯仿中。二、鉴别二、鉴别 (一)化学鉴别 1.沉淀反应-有生物碱性质可与生物碱沉淀剂（碘化铋）作用 2.芳伯胺基反应：氯氮卓水解生成芳伯胺基(重氮化偶合反应)3.硫酸荧光反应：本类药物加硫酸，在紫外灯下，呈荧光。4.分解产物的反应-有机氯化物-氧瓶燃烧-氯化氢-C

9、l-(二)紫外特征吸收和红外吸收光谱 (三)薄层色谱法三.有关物质检查 (一)氯氮卓中有关物质的检验 1.HLC 2.HPLC (二)三唑仑中有关物质检查 GCl 第六节第六节 含量测定含量测定 l一、非水碱量法一、非水碱量法 在水中碱性较弱，不能顺利地进行中和滴定（滴定突跃不明显，难以判断滴定终点）。在酸性非水介质中（如HAc中），则能显示出较强的碱性，滴定突跃增大，可以顺利地进行中和滴定。1测定方法 供试品：适量 溶剂：HAc，一般用量1030ml 滴定剂：0.1mol/L HClO4 指示剂：结晶紫 做空白试验2讨论讨论 适用范围Kb10-8 有机碱盐。Kb为10-810-10 选冰醋酸

10、作溶剂Kb为10-1010-12 选冰醋酸和醋酐作溶剂Kb 10-12 选醋酐作溶剂4HClOABHHAClOBH4 HA不同，对滴定反应的影响也不同。HAc中酸强度不相同 HClO4HBrHClH2SO4HNO3其它弱酸 有机弱碱的有机弱碱的盐的滴定盐的滴定置换滴定，即用强酸（HClO4）置换出与生物碱结合的较弱的酸（HA）.中难电离）（gHAc22 HgXAcBH2HgAcXBH2a.氢卤酸盐的测定氢卤酸盐的测定氢卤酸gHAc中酸性较强，对滴定有影响。排除方法：加入过量的HgAc2/gHAc溶液b.硫酸盐的测定硫酸盐的测定 （以硫酸奎宁的测定为例（以硫酸奎宁的测定为例）直接滴定法直接滴定法

11、 注意硫酸盐的结构，正确判断反应的摩尔比。N C H(O H)N C H 3 O C H C H 2 2.H 2 S O 4.2 H 2 O（喹核碱）pKb=5.07（喹啉环）pKb=9.7 两个N原子l喹啉N，属于芳环族N，碱性较弱l喹核N，属于脂环族N，碱性较强l在水中硫酸是二元酸，能够解离出两个氢离子，即42SOH4HSOH4HSO24SOHl 在冰醋酸中硫酸是一元酸，能够解离出 一个氢离子，即42SOH4HSOHl奎宁与硫酸结合时，一分子的硫酸能与两分子的奎宁结合，即：N C H(O H)N C H 3 O C H C H 2 H N C H(O H)N C H 3 O C H C H

12、 2 H+S O 4 2-.N C H(O H)N C H 3 O C H C H 2 H N C H(O H)N C H 3 O C H C H 2 H+S O 4 2-.NCH(OH)NCH3OCHCH2HH+.ClO4.HSO4+-NCH(OH)NCH3OCHCH2HH+.ClO4+-.ClO4滴定反应如下：+3HClO4+l用HClO4直接滴定硫酸喹宁时，摩尔比是1 3OCOCHCH2OHN CH3.H2SO4.H2O2l用HClO4直接滴定硫酸阿托品硫酸阿托品（莨菪碱）的结构如下：反应的摩尔比是11c.硝酸盐的测定硝酸盐的测定 HNO3在gHAc中为弱酸，不影响滴定突跃。HNO3具有

13、氧化性，应采用电位法指示终点或将HNO3破坏分解后再进行测定。d.磷酸盐及有机酸盐的测定磷酸盐及有机酸盐的测定 磷酸、有机酸为弱酸，不干扰滴定 终点指示方法终点指示方法 最常用的指示剂是-结晶紫 紫蓝蓝绿黄绿黄（碱性区）（酸性区）终点的颜色应用电位法校准。二、氧化还原滴定法-铈量法原理：适当pH下，用硫酸铈氧化吩噻嗪进 行测定开始时，吩噻嗪失去一个电子 游离基 （红色）等电点吩噻嗪失去2个电子 无色，终点：红色无色条件：在硫酸性下优点：（1）赋形剂不干扰,复方制剂中咖啡因、苯丙胺、可待因、巴比妥类药物等不干扰；（2）反应为一价还原（Ce4+Ce3+）,对环上取代基无作用；（3）用于原料药，也可

14、用于制剂分析。三三 比色法比色法(一一)、酸性染料比色法、酸性染料比色法 1原理原理 在适当pH溶液中,有机碱（B）可以与氢离子成盐,酸性染料（HIn）可解离成阴离子,阴离子可与有机碱盐阳离子定量地结合成有色离子对，而进入到有机相。通过测定有机溶剂提取液的吸收度;或将有机溶剂提取液酸化或碱化，使与有机碱结合的酸性染料释放出来，测定染料的吸收度来测得有机碱的含量。BHHBInHHInInBHBHIn碱性药物酸性条件酸性染料有色离子对CH3CCH3BrBrHO(CH3)2HCSO3HCH(CH3)2Ol溴麝香草酚蓝(BTB)lbrom thymol bluelpH 6.07.6（黄蓝）2常用酸性染

15、料磺酞类指示剂CBrBrBrBrHOCH3CH3SO3HOCBrBrBrBrHOSO3HOl溴甲酚绿(BCG)lbrom cresol greenlpH 3.65.2（黄蓝）l溴酚蓝(BPB)lbromophenol bluelpH 3.84.6（黄紫）l3主要条件主要条件l最主要条件是水相的pH。要求：能使有机碱全部以盐的形式存在，酸性染料能够解离成离子，以便它们定量地结合成离子对而转溶于有机相，且又能将剩余的染料完全保留在水相。B +H+B H+H I n H+I n H+O H O H H+pH（酸性）BH+，InBH+In-，有机溶剂提取的是HIn pH（碱性）In-，BH+BH+In

16、-，有机溶剂提取的是Bl 水相pH的选择方法：理论计算。实验求得。用待测的有机碱加入一定的酸性染料，配制成一系列不同pH值的溶液，分别用有机溶剂提取后测定有机溶剂提取液的吸收度，吸收度值最大的溶液所对应的pH值就是水相的最佳pH值。(二二)钯离子比色法：钯离子比色法：原理：吩噻嗪类药物可与一些金属离子（如Pd2+）在适当pH值的溶液中形成有色的络合物，借以进行比色测定。Pd2+SS2Cl-NSRRPdCl2pH2讨论：讨论：（1）钯离子试剂：PdCl2和十二烷基硫酸酯钯盐.用PdCl2时，形成的有色络合物水中溶 解度小,样品量大时,产生沉淀.十二烷基硫酸酯钯盐,其络合物溶解度 大,吸收强度增大（约2倍）.（2）本法优点：氧化产物不干扰。l四、四、UV法：法：l(1)直接分光光度法：l(2)萃取后分光光度法-消除其他成分的干扰l(3)二阶导数分光光度法：l(4)萃取-双波长分光光度法：直接分光光度法：直接分光光度法：操作：取10片，除去糖衣后，精称，研细称取粉末适量加水、盐酸溶解过滤，取滤液于249nm处测定。已知：盐酸异丙嗪百分吸光系数910优点：不需标准品缺点：仪器精密度要求高测定中