常见风湿病治疗药物及误区.ppt

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1、常见风湿病药物治疗误区常见风湿病药物治疗误区免疫抑制治疗药物治疗 化学类药物糖皮质激素 细胞毒类(CTX,Aza,MTX,VCR.)抗病原微生物类(SASP,HCQ,Minocycline.)新型免疫抑制剂(CyA,MMF,FK506,Leflunomide,Rapamycin.其他（雷公藤，反应停.）生物制剂细胞治疗 HSC MSC DC.免疫吸附血浆置换 生物制剂已进入临床使用已进入临床使用TNF抑制剂（Enbrel,Humira Remicade)IL1抑制剂(Anakinra)T细胞共激活调节剂(Abatacept)B细胞清除剂(Rituximab)其他 Certolizumab(Ci

2、mzia)聚乙二醇化人源抗TNF抗体，无Fc段 Tocilizumab(Atlizumab)人源化抗人IL-6单克隆抗体 糖皮质激素糖皮质激素作用作用 多靶点抑制 多种AD治疗 常规治疗 冲击治疗现在用量是有过之现在用量是有过之而无不及！而无不及！问题问题 诱导缓解用量大时间长（40-60/mg,1-2月）长期维持治疗剂量过大（15-20mg/d)严重骨质疏松 柯兴症 股骨头坏死 感染，肌病MTX RA治疗金标准 SLE PsA PM/DM 血管炎 问题：问题：国内用量不足 严重过敏反应 肝功能损害，WBCCTX SLE 血管炎 PM/DM间质性肺炎 BD SSc IBD LN 清髓治疗 非清

3、髓治疗 性腺抑制 胃肠道反应 WBC（剂量大时）10-year follow-up data of the Euro-Lupus Nephritis Trial comparing low-dose and high-dose intravenous cyclophosphamideend-stage renal disease(ESRD)sustained doubling of serum creatinine(SDSC)Houssiu FA,Ann Rheum Dis,2010欧洲狼疮方案：低剂量CTXAZA维持缓解，长期疗效与美国NIH方案相当。AZA SLE（LN维持治疗）血管炎 B

4、D 复发性多软骨炎 WBC （粒缺）肝损（Aza-S甲基转移酶基因表达缺陷）胎儿肝脏中没有能把硫唑胎儿肝脏中没有能把硫唑嘌呤代谢为活化形式的嘌呤代谢为活化形式的酶酶对胎儿毒性小对胎儿毒性小 超过上述剂量，个案报道超过上述剂量，个案报道胎儿发育异常胎儿发育异常抗疟药-氯喹(羟基氯喹 HCQ)免疫调节：免疫调节：阻止抗原（细胞阻止抗原（细胞内内PH)IL-1 IL-6 TNF 免疫复合物溶解免疫复合物溶解 抑制自然杀伤细胞活性抑制自然杀伤细胞活性抗炎作用抗炎作用:抑制磷脂酸抑制磷脂酸A2和和C 拮抗前列腺素拮抗前列腺素抗炎作用：抗炎作用：稳定溶酶体膜稳定溶酶体膜 减少减少纤维纤维连接蛋白连接蛋白

5、阻止超氧化物阻止超氧化物释放释放UV吸收吸收激素作用激素作用 雌激素雌激素 甘油三酯甘油三酯 血糖血糖HCQ作用抗增殖活性抗增殖活性 GVHD DNA结合结合抑制血小板聚集抑制血小板聚集降胆固醇和降胆固醇和LDL（15%20%)抗胆碱酯酶和拟交感神经作用抗胆碱酯酶和拟交感神经作用HCQ治疗促进细胞凋亡延缓SLE进展减少血栓形成改善SS腺体损害HCQ*P0.05*P0.01(羟氯喹 vs 对照)*P0.05*P0.01(青蒿琥酯 vs 对照)羟氯喹降低24小时尿蛋白*18W22W26W28W30W01234567对照羟氯喹青蒿琥酯24h尿蛋白定量（mg）Sun LY，et al.Cell Mol

6、 Immunol,2009羟氯喹降低血清抗ds-DNA抗体水平*P0.05(羟氯喹 vs 对照)*P2 y9/10(90%)Walchner M,Inter J Dermatol2002德国550-300mg/d2-7 m5/5(100%)Bohmeyer J,Hautarzt,2005英国4850-100mg/d4 y39/48(81%)Maria J,Am J Rheumal2005巴西6550-100mg/d98 m60/65(92%)Coelho A,Lupus研究资料患者一般资料患者一般资料 n=31年龄年龄(y)32 (1965)性别性别(女女)28 (90%)病程病程(m)34(

7、1240)蝶状红斑蝶状红斑(n)26(84%)盘状红斑盘状红斑(n)4(13%)亚急性皮肤红斑亚急性皮肤红斑(n)2(3%)光过敏光过敏(n)19(61%)合并用药合并用药(n)Pred20(64%)HCQ6(19%)CTX1(3%)LEF3(10%)疗效评价23%68%9%52%45%3%70%30%02 Wn=314 W n=318 Wn=10反应停起效剂量及维持剂量起效剂量起效剂量病例数病例数百分率百分率(%)50mg/d26/318475mg/d4/3113100mg/d1/313100mg/d00维持剂量维持剂量病例数病例数百分率百分率(%)25 mg/d3/311050 mg/d2

8、2/317175 mg/d5/3116100 mg/d1/313100mg/d00 全性评估不良反应不良反应便秘便秘(不严重不严重)6/31 (19%)困倦，头晕，乏力困倦，头晕，乏力5/31(16%)手脚麻木手脚麻木(不严重不严重)2/31(6%)红掌红掌(轻度轻度)1/31(3%)治疗前治疗前治疗后治疗后 2 w治疗后治疗后 4 w治疗前治疗前治疗后治疗后 1 w治疗后治疗后 2 w治疗前治疗前治疗后治疗后 2 w治疗前治疗前治疗后治疗后 1 w治疗后治疗后 2 w治疗前治疗前治疗后治疗后 6 w治疗后治疗后 2 wCsA和FK506 SLE 免疫性血细胞减少 血管炎 PM/DM并肺间质病

9、变 RA PsA BD FK506局部用于狼疮皮疹 FK506 CTX，MMF failed LN（IV）1m 起效 病理改善Lupus,2010Clin Exp Rheumatol,2010CsA治疗DM并间质性肺炎国内推荐：1、环孢菌素A对皮肌炎合并间质性肺炎疗效较好，在早期阶段应用效果更佳；2、治疗45 mg(kgd)，维持量1.5-2.5mg(kgd)，36月，毒副作用较少；3、治疗时需参照其血浓度减量，有效血浓度200450 ngmL；4、显疗效后，皮质类固醇激素即可减至维持剂量。陈洁，唐琳 环孢菌素A治疗皮肌炎合并问质性肺炎1例 中国皮肤性病学杂志2006年9月第2O卷第9期Gro

10、up A：强的松1mg/kg/d 间质性肺炎进展时加用CsA 4mg/kg/dGroup B：最初强的松1mg/kg/d 加用CsA 4mg/kg/d Group B生存率较Group A佳（疾病早期使用效果更好）MMF SLE（LN）诱导维持，诱导缓解率与IVCTX相似（MMF：CTX=56.2%：53%），9 deaths in MMF,5 in CXT 维持治疗缓解率与Aza相似，MMF组复发率较CTX低 血管炎，AIH，难治性血细胞减少 J Am Soc Nephrol,2009 Fig.5.KaplanMeier Estimates of Relapse-free Survival

11、N E J Med，2004LEF RA,疗效与MTX相当 LN诱导缓解和维持治疗 PsA，Ps 血管炎 MCTD SS 未见致死性过敏反应LEF治疗LN110例增殖型LN前瞻性多中心观察研究。激素的基础上分别口服LEF（70例）或静点CTX（40例），结果显示LEF治疗组部分有效率达52，完全缓解率为21；CTX治疗组部分有效率达55，完全缓解率为18；两组间无统计学意义。LEF联合激素用于活动性增殖型LN的诱导缓解治疗有较明显的疗效，且耐受性尚好。Lupus(2008)17,638644LEF 治疗LN有效Rheumatol Int(2009)29:1331133531例狼疮性肾炎（LN）

12、患者，经LEF1年治疗后在生化指标，SLEDAI，AI均明显改善，肾活检有13例（41.9%）从复杂病理类型转为简单类型，无复发和加重的病例。说明LEF治疗能有效控制狼疮肾炎的活动。LEF联合MTX治疗RA优于单用MTXAnn Intern Med 2002;137(9):726-33一个多中心随机对照试验，共入组263位RA患者，平均病程11.6年，所有患者在服用常规剂量或最大耐受剂量MTX6个月以上仍未有所缓解。患者随机分入来氟米特联合治疗组（10mg/天）和安慰剂联合治疗组，疗程24周，部分服用来氟米特症状改善不明显者，来氟米特剂量加倍（20mg/天）。结果显示，同安慰剂联合治疗组相比，

13、来氟米特联合治疗组患者ACR20缓解率明显提高，分别为31.5%和46.2%（P90%；常见于有类风湿结节、类风湿血管炎以及高滴度常见于有类风湿结节、类风湿血管炎以及高滴度IgM-RF的的RA；高滴度与坏死性血管炎相关；高滴度与坏死性血管炎相关；与与ESR、握力相关；、握力相关；IgA-RF；见于约见于约10%的的RA；与关节炎严重程度、骨破坏、粘膜外分泌腺症状相关。与关节炎严重程度、骨破坏、粘膜外分泌腺症状相关。抗CCP（+）UA发展为RA随访时间随访时间 1 年年2年年3年年抗抗CCP+(n =69)83%90%93%*抗抗CCP(n=249)18%24%25%Of the five pa

14、tients without“RA”3 developed erosions and one developed Palindromic Rheumatism Gaalen FA et al.Arthritis Rheum 2004;50:709Bos W H et al.Ann Rheum Dis 2010;69:490-494关节痛不发生关节炎病人的百分数关节痛不发生关节炎病人的百分数KaplanMeier curves抗抗CCP和和IgM-RF在关节痛发展为关节炎中的作用？在关节痛发展为关节炎中的作用？Bos W H et al.Ann Rheum Dis 2010;69:490-494

15、关节痛不发生关节炎病人的百分数关节痛不发生关节炎病人的百分数KaplanMeier curves抗抗CCP和和IgM-RF在关节痛发展为关节炎中的作用？在关节痛发展为关节炎中的作用？五种自身抗体对五种自身抗体对RA诊断价值分析诊断价值分析 抗抗 体体 特异性特异性%敏感性敏感性%抗CCP抗体 96.63 46.60 APF 91.57 48.67 抗Sa抗体 91.55 36.68 AKA 89.01 44.13 1:32 RF 72.43 61.93 1:64 RF 80.25 51.38 1:128RF 90.53 32.57RA病程早期即可发生骨侵蚀病程病程发生骨侵蚀的患者比例（发生骨侵

16、蚀的患者比例（%）参考文献参考文献32000IU/L,手X片：腕关节及手PIP关节狭窄，有骨破坏。如何治疗?1.P+多种DMARD联合2.NSAID+一种DMARD3.一种非生物DMARD+一种TNF抑制剂4.多种非生物DMARD+一种TNF抑制剂5.一种非生物DMARD+多种生物DMARDUsPA治疗 张XX，男15，双髋关节疼痛一年，行走困难三个月。既往有过膝关节肿痛，用非甾类药消失。左足跟疼痛。家族史（-）。体检：T37.5，心肺（-），肝脾（-），双4字征（+），HLA-B27(+),ESR102mm/h,CRP45.7mg/L,WBC。如何选择治疗？如何选择治疗？1.NSAID+SASP2.NSAID+MTX3.NSAID+SASP+MTX4.NSAID+反应停5.P+SASP+MTX6.TNF拮抗剂髋关节CT三维重建 髋关节MRI平扫（压脂相）细箭头示双侧髋臼可见高信号影，粗箭头提示左侧股骨颈和粗隆处可见高信号影，提示骨髓水肿。髋关节MRI平扫（压脂相）（治疗后）髋关节CT三维重建（治疗后）UsPA 治疗 杨XX，男，42岁，腰背部间隙性疼痛发作11年，活动后减轻，NSAI