胃癌治疗新靶点的进展（全文）.docx

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1、2022胃癌治疗新靶点的进展（全文）中国每年新发胃癌患者50万，经标准2线治疗失败的患者后续治疗选择非常有限，亟需有效新药的开发来改变现状。肿瘤抗原密蛋白家族（ClaUdinS）是位于细胞表面的一种紧密连接蛋白，肿瘤抗原密蛋白18剪切体2（CIaUdinI8.2）是一种胃特异性亚型，正常情况下仅在胃上皮细胞中低度表达，具有高度的组织特异性。恶性肿瘤会破坏细胞间的紧密连接，使肿瘤细胞表面的Claudinl8.2表位暴露出来，成为可被攻击的靶点。由于Claudinl8.2在多个癌组织中的表达呈高度特异性，以及在特定癌种如胃癌、胰腺癌等患者中呈高度阳性率的特点，该靶点引起了诸多国内外药企的关注，针对

2、Claudinl8.2的新药项目纷纷涌现。目前在研的靶向Claudinl8.2药物涵盖了抗体（单靶点抗体和双靶点抗体）、CAR-T和ADC多种类型，其中最具代表性的为Zolbetuximab（IMAB362）、CAR-T制齐UCT041和TJ-CD4Bo下面我们一一介绍：ZolbetuximabZolbetuximab是一种抗Claudinl8.2单克隆抗体,期随机临床研究（FAST研究）对比了Zolbetuximab联合EOX和单用EOX用于Claudinl8.2阳性食管、胃/胃食管结合部腺癌一线治疗的有效性与安全性。结果显示，对于Claudinl8.2高表达（70%）人群，Zolbetux

3、imab联合EOX较单用EOX化疗,显著延长PFS（9.0个月vs5.7个月）和OS（16.5个月vs8.9个月），且未明显增加3度AE0(求:uns gn-uo&eoojdZolbetuximab联合EOX较单用EOX化疗，显著延长PFS（9.0个月vs5.7个月）-1C3 =SSOZolbetuximab联合EOX较单用EOX化疗，显著延长0S（16.5个月vs8.9个月）CT041CT041是细胞治疗企业科济药业自主研发的国际上首个针对Claudinl8.2的自体CAR-T候选产品。2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，研究者公布了CT041用于治疗Claudinl8.2表达阳性

4、的晚期消化道肿瘤的I期临床试验（NCT03874897）结果，截至2021年4月8日，共37例消化系统肿瘤（28例胃癌、5例胰腺导管腺癌和4例其他类型的实体瘤）患者接受CT041输注,并在首次输注后完成至少12周随访。结果显示，胃癌患者的总体客观缓解率（ORR）为57.1%进一步亚组分析显示，在既往至少接受2线治疗失败的18例胃癌患者中（44%的患者既往接受过抗PD-1/L1单抗治疗），ORR仍高达61.1%（1118）,中位无进展生存期（mPFS）为5.4个月，中位总生存期（mOS）为9.5个月。未观察到免疫效应细胞相关的神经毒性、治疗相关死亡和3级或以上细胞因子释放综合征。与历史数据相比，

5、CT041显著提高既往至少2线治疗失败的胃癌患者的疗效。基于该研究数据，2021年11月15日，欧洲药品监督管理局（EMA）授予CT041优先药物（PRIME）资格，用于治疗胃/胃食管结合部癌。2022年1月，CT041被授予再生医学高级治疗（RMAT）称号,用于治疗Claudinl8.2阳性的晚期胃/胃食管结合部癌。除了在中国的研究者发起的临床试验外，科济药业还在中国启动了一项针对晚期胃癌/胃食管结合部癌和胰腺癌的Ib/n期临床试验，以及在美国启动了一项针对晚期胃癌或胰腺癌的Ib期临床试验。CT041于2020年获得美国FDA授予的孤儿药认定,用于治疗胃癌/胃食管结合部癌，并于2021年获得

6、EMA授予的！孤儿药产品认定，用于治疗胃癌。2022年3月3日中国国家医药产品监督管理局（NMPA）药物评价中心（CDE）已批准启动CT041确证性II期临床试验，评估CT041用于治疗至少经过二线系统治疗失败的、Cludinl8.2阳性的进展期胃/胃食管结合部癌的有效性和安全性。TJ-CD4BTJ-CD4B（又称ABLlll）是一种新型的Claudinl8.2T细胞共刺激分子4-1BB双抗特异性抗体药物，TJ-CD4B不仅能够像其他Claudinl8.2抑制剂一样作用于Claudinl8.2高度表达的肿瘤，还能够在4-1BB作用的协助下，对Claudinl8.2低表达的肿瘤产生抗肿瘤作用。临

7、床前研究显示，TJ-CD4B优于Claudinl8.2单抗和4-1BB激动性抗体。2022年3月3日，FDA已授予TJ-CD4B孤儿药资格，用于胃癌以及胃食管结合部癌患者。除了上述三个Claudinl8.2靶向药外，迄今已有数十种Claudinl8.2靶向药在研，目前已获批进行临床试验的药物就有十余药品成分研发机构成分类别靶点全球适应症在研状态LY011隆耀CAR-TCLDN-18.2临床。期：胰腺癌,胃腺癌BA1105博安单特异性抗体CLDN-18.2临床I期：胃癌.胰腺癌.食管癌,实体病JS012君实单特异性抗体CLDN-18.2临床I期：实体瘤批准临床：胃癌,胰腺癌NBL-OI5新石，石

8、药单特异性抗体CLDN-18.2临床I期：实体瘤批准临床：胰腺癌,胃癌,胃食管交界处癌CP0102ConjuproBioTherapeutics抗体偶联物（ADC）CLDN-18.2临床I期：胰腺癌，胃癌SYSA1801石药抗体偶联物（ADC）CLDN-18.2临床I期：实体瘤,胃癌.胃食管交界处癌,胰腺癌M108明济单特异性抗体CLDN-18.2临床I期：实体瘤.胃癌CMG901康诺亚，乐普，InnocubeLimited,KYMBiosciencesInc.,美雅河抗体偶联物（ADC）CLDN-18.2临床I期：实体病批准临床：胃癌，胃食管交界处癌LBI908传奇CAR-TCLDN-18.2临床I期：胃腺癌AB011科济，恺兴单特异性抗体CLDN-18.2临床I期：胃癌,实体瘤.胰腺癌AMG910安进,百济,SutroBiopharma双特异性抗体CLDN-18.2CD3临床I期：胃食管交界处痛.胃癌ICT077斯丹赛CAR-TCLDN-18.2临床I期:胃癌LB1904传奇CAR-TCLDN-18.2临床I期：胰腺导管腺癌.胃癌已获批进行临床试验的Claudinl8.2靶向药鉴于Claudinl8.2靶向药在抗胃癌治疗的有效性及安全性，期望不久的将来，能有更多的胃癌患者能从新型抗Claudinl8.2靶向治疗中获益。