胎儿超声软指标的临床处理（全文）.docx

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1、2022胎儿超声软指标的临床处理（全文）超声软指标最初被引入产前超声检查，是作为基于年龄和血清学方法筛查21-三体策略的一个补充，用于提高胎儿非整倍体染色体异常的检出率。孤立性超声软指标对于胎儿染色体异常的预测价值一直以来具有争议，其过度解读不仅增加了接受侵入性产前诊断所带来的风险，而且也为孕妇及家庭增添了不必要的焦虑和紧张。随着产前筛查策略近20年来的巨大变化，尤其是无创产前筛查方法的快速发展，超声软指标的重要性也发生了改变。01概述超声软指标又称为超声标记物，是在妊娠中期发现的一些次要超声信息，这些指标并非明确的结构异常，可能是正常的生理变异或暂时出现在特定妊娠阶段的一些结构改变。常见的超

2、声软指标包括：心室内强光点、肠管回声增强、脉络膜囊肿、单脐动脉（SUA）、肾盂扩张、长骨（肱骨、股骨）缩短、颈项透明层（NT）增厚、鼻骨缺失或鼻骨发育不全及轻度脑室扩张。据统计，在高达10%的胎儿中均可出现超声软指标1o由于在21-三体、18-三体、13-三体等非整倍体染色体异常胎儿中上述变异的发生率增加，因而超声软指标被认为对染色体异常的筛查具有重要意义。然而，超声软指标的出现并不具有特异性，在染色体正常的胎儿中也会出现上述结构改变，尤其是当这些指标单独出现时，其对于胎儿非整倍体染色体异常风险的预测意义并不明确，故临床医生对于超声软指标的看法也不一致。有学者认为，妊娠中期超声发现的软指标由于

3、检查标准不一致，基于这些软指标的胎儿非整倍体染色体异常风险的调整应仅限于临床研究中心2。事实上，早在20世纪90年代，英国医学杂志(BMJ)就曾发表述评指出：检测这些超声软指标可能弊大于利，因为这些软指标的检测可能增加孕妇焦虑感，而其与血清学筛查的关系尚不明确，如果要成为常规超声检查的一部分，必须满足3个标准：(1)必须有与诊断复杂性相匹配的技术、技能和检查设备。(2)必须提供详细且高质量的咨询。(3)成本必须与可能的获益相适应3。在较大的临床中心，上述3个条件已基本具备，超声软指标的检出率逐年升高。而与此同时，高通量基因测序技术在无创产前筛查中的应用也越来越广泛，极大提高了常见非整倍体染色体

4、异常的筛查效率。例如，1名35岁妇女与年龄相关的胎儿21-三体风险为1/356,但如果其无创产前筛查结果为阴性，则该风险降低到1/500004。在此背景下，是否还有必要继续使用超声软指标来指导孕妇进行有创性产前诊断值得思考。识别超声软指标的目的主要是需明确这些指标是否孤立性出现，即不合并明确结构异常、其他软指标或胎儿生长受限，因为在合并上述情况时推荐进行产前诊断。仅有部分孤立性软指标具有一定的产前诊断价值，与无创产前筛查相比，软指标对于胎儿染色体异常的预测作用究竟谁更有优势，可能无法简单比较，应与患者进行详细讨论和咨询。对于存在孤立性胎儿超声软指标异常或不确定结构异常但无创产前筛查结果为低风险

5、的孕妇，是否应进行介入性产前诊断，目前仍有争议。02国外研究进展美国妇产科学会（ACOG）2020年发布的关于关于胎儿染色体异常的筛查指南（226号实践简报）中指出，在筛查常见非整倍体染色体异常方面，孕妇外周血胎儿游离DNA检测是最敏感、最特异的筛查方法，但同时也强调了该检查具有局限性，即使筛查结果阴性，孕妇也可在任何时期选择诊断性检查，尤其在后期出现较为明显的胎儿超声异常时（A级证据）；对于妊娠中期发现孤立性超声软指标的孕妇，应根据具体软指标的类型进行相应的处理（包括遗传咨询、非整倍体染色体异常筛查、病毒检测或诊断性检查）5o2021年10月，母胎医学会（SMFM）发布了妊娠中期孤立性超声软

6、指标的评估和管理指南（咨询序列57号）6。两个指南对常见的超声软指标临床意义及孕期处理建议多数是一致的，共同强调了无创产前筛查技术在减少侵入性产前诊断方面的重要性，同时也对不同孤立性软指标的孕期监测提出了针对性建议。见表1。表1AC；指咖(2O2O)fSMFM指rtf(2O2l)的比较超声软指幡影像闹Ir相关情况AeoGitflMt议SgO)SMHI窿仪(2021IM*MW增甲A3.0mm或40过，整体体染色体林索加。住有诲.产前徐断,在绷0无创AiW单内怆制(MIT)H第99仃分位”增加.。站种畀禽裾窗传声请彷.如3.0-3.4ni我可阶界:无特殊4tKh*清学语欢病和美专电IWU眇心动触F

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10、或未好a乔:均无特殊处即例如，关于临床中最常见的软指标:一一胎儿心室内强光点，两个指南均明确表示这是一种无临床意义的正常变异，如果血清学筛查或无创产前筛查结果阴性，均不需要进行胎儿超声心动图检查、超声随访或产后评估。两个指南中对于妊娠中期颈部皱褶增厚及鼻骨缺失或鼻骨发育不全的处理建议有所不同，ACOG指南中对于这2项软指标建议进行详细结构筛查、遗传咨询和非整倍体染色体异常筛查，未明确提及介入性产前诊断；而SMFM指南指出，如NIPT阴性无需特殊处理，仅血清学筛查阴性或未进行筛查者，NIPT或介入性产前诊断均可选择。这也说明，妊娠中期颈部皱褶增厚、鼻骨缺失或鼻骨发育不全与染色体异常之间的关系仍不

11、明确，需要积累更多数据。一项迄今为止关于超声结构异常及软指标的分子诊断方法最为详细的文献荟萃，分析统计了近10年来发表的1370篇论文，最终保留186篇进行定量分析6。该研究显示，以孤立性超声软指标为指征进行染色体微阵列分析（CMA）的诊断率为2.15%,高于基线风险（0.79%）,多个超声软指标的检出率为3.44%,与单个结构异常的检出率（3.66%）相当，多个结构异常的检出率为8.57%o不同软指标的CMA检出率有较大差异,其中，孤立性短股骨的检出率5.88%、轻度脑室扩张的检出率6.95%,均与胎儿结构异常的CMA检出率相当，其他类型的软指标CMA检出率较低（例如心室内强光点仅0.56%

12、）oMastromoro等7研究认为，股骨短、轻度脑室扩张这2个软指标应视为与NT增厚类似的超声指标，具有较高的产前诊断意义。同时，该研究结果显示，对于心血管异常和孤立性NT增厚病例，全外显子测序（ES）的检出率比CMA的检出率有所升高，而并未增加意义未明确变异（VUS）的检出率，但在合并的结构异常中，ES在提高异常检出率的同时也表现出了更高的VUS检出率，需要进行个体化评估和咨询。03国内研究进展国内关于胎儿超声软指标是否进行介入性产前诊断的研究结论不一致。顾京红等82015年报道598例妊娠中晚期脐带血穿刺染色体检查，其中孤立性软指标的胎儿染色体异常检出率为3.67%,而2项、3项及以上超

13、声软指标阳性胎儿中染色体异常的检出率分别为6.33%和25.00%o赵萍等92021年报道513例超声软指标阳性不合并明确结构畸形的病例资料，437例行羊水或脐血染色体核型分析，检出染色体数目异常52例(占11.9%),76例行CMA检出39例结构异常，单项及多项软指标阳性胎儿染色体异常的检出率分别为16.41%和28.57%作者认为由于部分病例进行了CMA,故提高了染色体异常的检出率。国内样本量最大的关于超声软指标与遗传学异常关系的研究来自四川大学华西第二医院于2021年发表在美国妇产科杂志上的1篇文章10。该研究纳入20142019年59503例资料完整的孕妇，其中孤立性软指标7869例(

14、发生率13.2%),研究者前瞻性选取了2466例对其进行单核昔酸多态性阵列分析并进行长期随访。结果显示：染色体异常的总体发生率为4.3%(107/2466),其中数目异常占40.2%,致病性拷贝数变异占48.6%,可能致病性拷贝数变异占11.2%。数目异常的发生率最高的是NT增厚缄8.3%)和多个软指标组(5.5%)o致病性拷贝数变异的发生率在短股骨组(6.6%)和多个软指标组(5.5%)发生率最高。而在孤立性心室内强光点、增大的枕大池、脉络膜囊肿、肠管回声增强或SUA的病例组中，致病性拷贝数变异的发生率均低于1.5%。随访结果显示，与无染色体畸变病例组相比，轻度脑室扩张组(86.2%vs.93.0%,P0.0001)和短股骨组(71.4%vs.93.6%,P0.001)中婴儿正常的占比明显下降，而心室内强光点、脉络膜囊肿、右锁骨下动脉迷走和鼻