胺碘酮的使用指南.ppt

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1、胺碘酮的现代观点胺碘酮的现代观点 胺碘酮的药代动力学胺碘酮的药代动力学 胺碘酮的心血管作用及临床应用胺碘酮的心血管作用及临床应用 胺碘酮的副作用及处理胺碘酮的副作用及处理主要内容主要内容胺碘酮的历史胺碘酮的历史胺碘酮作为抗心律失常药已应用胺碘酮作为抗心律失常药已应用30年，久盛不年，久盛不衰且地位持续上升，在欧美国家，胺碘酮占心衰且地位持续上升，在欧美国家，胺碘酮占心律失常药物处方量律失常药物处方量1/3，拉美国家高达，拉美国家高达70%，成，成为当下心律失常药物治疗的基石与中流砥柱为当下心律失常药物治疗的基石与中流砥柱1962年在比利时年在比利时Labaz实验室合成实验室合成1968年作为一

2、个血管扩张剂在法国上市，主要用于年作为一个血管扩张剂在法国上市，主要用于 心绞痛治疗（心绞痛治疗（10年）年）1970年，年，Roscnbaum观察抗心律失常作用观察抗心律失常作用1976年，年，Roscnbaum发表胺碘酮作为抗心律失常药物的发表胺碘酮作为抗心律失常药物的临床作用，世界为之侧目临床作用，世界为之侧目1985年美国年美国FDA正式批准胺碘酮可用于危及生命，反复发正式批准胺碘酮可用于危及生命，反复发生室速的患者，生室速的患者， 随之胺碘酮应用范围逐渐扩大（随之胺碘酮应用范围逐渐扩大（30年）年）胺碘酮的历史胺碘酮的历史 高度脂溶性，口服易通过小肠被动吸收，但缓慢而不完全高度脂溶性

3、，口服易通过小肠被动吸收，但缓慢而不完全单次口服达峰单次口服达峰4-7h饱餐后服药达峰时间明显缩短（胆汁促进片剂崩解）饱餐后服药达峰时间明显缩短（胆汁促进片剂崩解）单次口服给药生物利用度为单次口服给药生物利用度为3565（生物利用度是指（生物利用度是指药物口服后经胃肠道吸收并以药物原形进入体循环的比例药物口服后经胃肠道吸收并以药物原形进入体循环的比例 100mg产生产生0.5g/ml的血药浓度（口服剂量与血药浓度呈的血药浓度（口服剂量与血药浓度呈线性关系）线性关系）药代动力学：药代动力学：胃肠道吸收胃肠道吸收超大的体内分布容积：有效容积高达超大的体内分布容积：有效容积高达5000 L，分布容积

4、大，分布容积大提示药物在血管外多种组织的浓度比血浆浓度高。胺碘酮提示药物在血管外多种组织的浓度比血浆浓度高。胺碘酮在体内达到稳态后，药物在心肌的浓度高出血浆浓度的在体内达到稳态后，药物在心肌的浓度高出血浆浓度的l050倍，脂肪中的药物浓度则比血浆浓度高出倍，脂肪中的药物浓度则比血浆浓度高出500倍倍达到稳态浓度时间长达到稳态浓度时间长加大负荷量可缩短达效时间加大负荷量可缩短达效时间30%药代动力学：超大体内药物分布容积药代动力学：超大体内药物分布容积 脂溶性较好的药物在体内分布可能呈三室开放模型，胺碘酮的脂溶性脂溶性较好的药物在体内分布可能呈三室开放模型，胺碘酮的脂溶性很强，体内分布表现为典型

5、的三室开放模型。其对脂肪组织有很强的很强，体内分布表现为典型的三室开放模型。其对脂肪组织有很强的亲和性亲和性口服吸收后先进入血循环丰富的中央室口服吸收后先进入血循环丰富的中央室(心、肝、脑、肺、肾等心、肝、脑、肺、肾等)，然，然后进入血循环较丰富的浅室（皮肤、肌肉等）和血循环差的深室（脂后进入血循环较丰富的浅室（皮肤、肌肉等）和血循环差的深室（脂肪组织），最后达到体内稳态的血药浓度，此时，中央室的排泄量与肪组织），最后达到体内稳态的血药浓度，此时，中央室的排泄量与摄入量相等或近似相等，在这之后，只需服用维持这一平衡的维持剂摄入量相等或近似相等，在这之后，只需服用维持这一平衡的维持剂量量则可则可

6、 药代动力学：三室开放模式药代动力学：三室开放模式 有效血药浓度为有效血药浓度为1.02.5g/ml，1.0g/ml易复发，易复发，3.5g/ml良反应增加，达到稳态的总量良反应增加，达到稳态的总量10-15g（指南建议（指南建议10g）口服剂量与血药浓度呈线性关系，口服剂量与血药浓度呈线性关系，100mg产生产生0.5g/ml的的血药浓度，因此一般认为血药浓度，因此一般认为 5070 kg 体重需有体重需有 56 g 胺碘胺碘酮（以生物利用度为酮（以生物利用度为50计，相当于口服胺碘酮计，相当于口服胺碘酮 1012 g）进入血液才能达到稳态。我国指南建议在）进入血液才能达到稳态。我国指南建议

7、在 2 周左右口服周左右口服 10 g 作为负荷剂量，达到后即改维持量（作为负荷剂量，达到后即改维持量（100300 mg/d） 药代动力学：药代动力学：有效的血药浓度有效的血药浓度胺碘酮的负荷量胺碘酮的负荷量 如病情紧急，也可静脉与口服同时进行。但在计算负荷量如病情紧急，也可静脉与口服同时进行。但在计算负荷量时，须考虑静脉与口服胺碘酮时，须考虑静脉与口服胺碘酮 生物利用度的不同。如已静生物利用度的不同。如已静脉给予脉给予 3 g，则只需再口服，则只需再口服 4 g 即可达到负荷量即可达到负荷量 年龄、性别、体重指数（年龄、性别、体重指数（BMI）、基础疾病、心律失常类）、基础疾病、心律失常类

8、型等对胺碘酮的分布及清除均具有较大影响，如清除率在型等对胺碘酮的分布及清除均具有较大影响，如清除率在BMI25者较者较25者下降者下降22.3，在年龄，在年龄65岁者较岁者较65岁岁者下降者下降46.9，故迄今尚未有明确统一的胺碘酮使用剂量，故迄今尚未有明确统一的胺碘酮使用剂量，需根据上述情况进行调整需根据上述情况进行调整，胺碘酮的应用实际是一个经验胺碘酮的应用实际是一个经验用药的过程用药的过程 胺碘酮超大的体内分布容积和三室开放模型的特点胺碘酮超大的体内分布容积和三室开放模型的特点决定了胺碘酮治疗时的几个特征决定了胺碘酮治疗时的几个特征 达到稳态血药浓度的时间较长，约达到稳态血药浓度的时间较

9、长，约24周或更长。初始服用给予较大周或更长。初始服用给予较大的负荷量时，可缩短达到稳态血药浓度约的负荷量时，可缩短达到稳态血药浓度约30的时间的时间达到稳态血药浓度前，过早评价药物的临床疗效显然不妥达到稳态血药浓度前，过早评价药物的临床疗效显然不妥考虑到个体化因素、体重和脂肪量的多少不同，服药的负荷量和维持考虑到个体化因素、体重和脂肪量的多少不同，服药的负荷量和维持量也应个体化量也应个体化三室开放模型药物的清除半衰期同样较长，因为药物消除的过程实际三室开放模型药物的清除半衰期同样较长，因为药物消除的过程实际是体内分布的反过程。胺碘酮停药后的清除半衰期大约为是体内分布的反过程。胺碘酮停药后的清

10、除半衰期大约为5060d，少，少数人长达数人长达34个月，而个月，而5个半衰期的时间将更长。所以临床应用时，当个半衰期的时间将更长。所以临床应用时，当胺碘酮的维持剂量消减或药物停服后一段时期，心律失常没有发作时胺碘酮的维持剂量消减或药物停服后一段时期，心律失常没有发作时，不能过早地断言，不能过早地断言“ 心律失常已被根治心律失常已被根治”，或，或“该维持量十分恰当该维持量十分恰当”，因为药物此时还可能处于缓慢的排泄过程中，因为药物此时还可能处于缓慢的排泄过程中 经验用药经验用药口服口服37h血药浓度达峰值，血药浓度达峰值，45d开始起效，开始起效，57d达开始达开始出现抗心律失常效应，出现抗心

11、律失常效应，1月左右可达稳态血药浓度，月左右可达稳态血药浓度，600 1200mg/d口服负荷口服负荷12周，不一定能见到预期治疗效果，周，不一定能见到预期治疗效果，但不代表远期无效但不代表远期无效停药后作用仍可持续停药后作用仍可持续810d。单次口服。单次口服800mg半衰期为半衰期为4.6h，长期口服半衰期为，长期口服半衰期为1330d，清除半衰期，清除半衰期60天以上天以上 静脉注射静脉注射5min起效，达峰时间起效，达峰时间15-30分钟，停药后作用可持分钟，停药后作用可持续续20min-4hQT间期和间期和T波改变波改变 用药后心电图会出现用药后心电图会出现QT延长，延长，T波切迹，

12、波切迹，u波明显，波明显，T波波振幅下降以至振幅下降以至ST改变等现象，这是药物效应的表现改变等现象，这是药物效应的表现 虽然胺碘酮延长虽然胺碘酮延长QT，但是使心肌复极趋于一致。不宜，但是使心肌复极趋于一致。不宜以以QT间期的值来决定是否减间期的值来决定是否减 量或停药，目前认为可延量或停药，目前认为可延 长至长至0.50-0.55s，QTc 0.44s 药代动力学：代谢药代动力学：代谢肝脏代谢肝脏代谢 胺碘酮在体内的清除主要通过肝细胞代谢。代谢时先脱碘，进而在肝胺碘酮在体内的清除主要通过肝细胞代谢。代谢时先脱碘，进而在肝脏通过细胞色素氧化酶脱乙基。生成胺碘酮在体内的最主要的代谢产脏通过细胞

13、色素氧化酶脱乙基。生成胺碘酮在体内的最主要的代谢产物去乙基胺碘酮，肝酶活性影响胺碘酮的代谢，最终导致疗效的个体物去乙基胺碘酮，肝酶活性影响胺碘酮的代谢，最终导致疗效的个体差异差异胺碘酮代谢后通过肝脏经胆汁排泄，单次给药后的清除半衰期胺碘酮代谢后通过肝脏经胆汁排泄，单次给药后的清除半衰期18-36h，多次给药后清除半衰期多次给药后清除半衰期2060d，长期给药后清除半衰期可达数月，停，长期给药后清除半衰期可达数月，停药药1个月血药浓度降低个月血药浓度降低25%；2个月血药浓度降低个月血药浓度降低50%；9个月血浆还能个月血浆还能检出胺碘酮检出胺碘酮1%经肾清除：肾病者不减量经肾清除：肾病者不减量

14、 单次口服达峰：单次口服达峰：47h（静脉（静脉0.5h）生物利用度：生物利用度：50% 分布容积大：分布容积大：5000L（达到稳态浓度时间长）（达到稳态浓度时间长） 三室开放模型：稳态血药浓度时间长达三室开放模型：稳态血药浓度时间长达24周或更长周或更长 达到稳态的总量：达到稳态的总量：10-15g（指南建议：（指南建议：10g） 肝脏代谢：脱碘、脱乙基肝脏代谢：脱碘、脱乙基 停药一个月：血药浓度降低停药一个月：血药浓度降低25%二个月：血药浓度降低二个月：血药浓度降低50% 胺碘酮药代动力学小结胺碘酮药代动力学小结 胺碘酮的药代动力学胺碘酮的药代动力学 胺碘酮的心血管作用及临床应用胺碘酮

15、的心血管作用及临床应用 胺碘酮的副作用及处理胺碘酮的副作用及处理主要内容主要内容胺碘酮的电生理作用：多通道阻滞胺碘酮的电生理作用：多通道阻滞 III类药物：混合性钾通道阻类药物：混合性钾通道阻滞剂，延长动作电位时程，滞剂，延长动作电位时程，主要延长主要延长3相相，QT延长，对心延长，对心肌三层肌三层K+通道均阻断，复极通道均阻断，复极离散度缩小，离散度缩小，Tdp发生率低发生率低 胺碘酮的电生理作用：多通道阻滞胺碘酮的电生理作用：多通道阻滞 Na+通道阻滞：较轻，与利多卡因通道阻滞：较轻，与利多卡因相似，快频率依赖，促心律失常作相似，快频率依赖，促心律失常作用用I类药物类药物Ca2+通道阻滞：

16、通道阻滞：IV类药物弱，抑制类药物弱，抑制后除极，治疗触发性心律失常后除极，治疗触发性心律失常抑制抑制受体：抑制受体：抑制阻滞，阻滞信息阻滞，阻滞信息传递，减少传递，减少受体数量，作用受体数量，作用受受体阻滞剂，无伴停药后反跳，可与体阻滞剂，无伴停药后反跳，可与受体阻滞剂合用受体阻滞剂合用 兼有兼有4类药物作用，单药服用相当于类药物作用，单药服用相当于4种药物小剂量的联合应用种药物小剂量的联合应用 胺碘酮的胺碘酮的抗心律失常作用抗心律失常作用 I类：类： 无致心律失常作用无致心律失常作用 II类：类： 无无阻滞剂副作用阻滞剂副作用 III类：类：Tdq减少减少 IV类：类： 负性肌力作用被抵消负性肌力作用被抵消 降低外周阻力并且减慢心率，从而降低心肌耗氧量降低外周阻力并且减慢心率，从而降低心肌耗氧量直接作用于冠脉血管平滑肌，增加冠脉流量直接作用于冠脉血管平滑肌，增加冠脉流量非竞争性抑制非竞争性抑制、肾上腺素能受体肾上腺素能受体静注：静注：5mg/kg，扩冠作用出现（治疗不稳定型心绞痛，扩冠作用出现（治疗不稳定型心绞痛 ）口服：治疗劳力性、变异性心绞痛口服：治疗劳力性、变异性心绞痛缩小梗