2023血管衰老临床评估研究进展（全文）.docx

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1、2023血管衰老临床评估研究进展（全文）血管衰老表现为与增龄相关的血管形态和功能改变，是多种老年慢病共同的发病机制和促进因素。血管内皮细胞和平滑肌细胞衰老导致血管功能减退，表现为血管硬化，收缩压升高、舒张压降低、脉压增大，血管舒张功能障碍和血管新生能力降低。血管衰老与动脉粥样硬化互为因果、相互促进，成为心血管病发病和进展的重要原因。因此，早期识别血管衰老有助于心血管疾病防控。目前血管衰老的临床评估围绕动脉血管内皮功能和平滑肌功能展开,现就血管衰老的评估方法最新进展综述如下。一、血管内皮功能评价血管内皮细胞是血管壁上高度活跃的单层细胞，血管内皮功能主要是通过合成和释放血管活性物质调节血管张力、调

2、节血小板功能及血管平滑肌细胞生长和迁移，在血管疾病的病理进展中发挥重要作用。血管内皮衰老促使血管内皮功能障碍，血管舒张功能下降，导致脏器缺血。血管内皮功能障碍是多种血管相关疾病发病的始动环节。1 .血管内皮功能相关血液学指标：血管内皮功能障碍指内皮源性舒张因子和内皮源性收缩因子的产生和生物利用度间的不平衡。根据内皮源性收缩因子和舒张因子的表达水平，如一氧化氮和内皮素等判断血管内皮功能也是目前评价血管内皮功能的常见思路。内皮细胞将1.-精氨酸经由一氧化氮合酶催化合成内皮源性一氧化氮，一氧化氮作为信号因子传递给血管平滑肌细胞，激活可溶性鸟甘酸环化酶产生环鸟苗酸减少细胞Ca2+内流，引发血管舒张。心

3、血管疾病危险因素如高胆固醇血症、高血压、糖尿病和吸烟均会减少内皮一氧化氮的生成，动脉粥样硬化形成过程中的关键环节脂蛋白和磷脂的氧化修饰、内皮细胞活化和巨噬细胞浸润均会被一氧化氮抑制。内皮素包括内皮素-1、内皮素-2和内皮素-3,其中内皮素-1与心血管疾病及衰老关系最为密切，可在高血糖、高胆固醇血症、高血压及衰老等心血管疾病危险因素刺激下加速合成，而内皮素增高则通过诱导血管平滑肌细胞由收缩表型向合成表型转变，促进动脉粥样硬化进展和病变加重。因此，一氧化氮和内皮素-1水平是临床常用且证据较为充分的血管内皮功能的血液学评价指标。此外，衰老内皮细胞中的部分分泌表型促进白细胞介素Ia白细胞介素8、细胞间

4、黏附因子1的分泌，影响血管内皮功能，也可用于评价血管内皮细胞衰老程度和内皮功能水平。2 .动脉血流介导的血管舒张功能：血管舒张功能是一项反应血管内皮功能的指标，当血流量增加时与血管成水平方向的内皮切应力增加，血管内皮通过一氧化氮、前列腺素等多种内皮细胞产生的信号因子将内皮切应力增加的机械信号传递给平滑肌,介导血管舒张。内皮功能障碍主要表现为一氧化氮生成及利用度降低，当血管内皮功能障碍时，内皮细胞的信号因子生成减少或利用度降低，血管舒张功能则减弱。因此，血管舒张功能被用以检测肱动脉的大血管内皮功能,可较好地反应冠状动脉(冠脉)血管的内皮功能水平。研究结果表明，高频超声可精确测量动脉血管内径0.1

5、0.2mm的改变,1992年有学者首先应用超声测定肱动脉血管舒张功能评价内皮依赖性血管舒张功能。操作方法为将标准医用血压计袖带置于前臂肱动脉远端，充气加压至少高于患者收缩压50mmHg(1mmHg=0.133kPa)完全阻断肱动脉血流，于5min后放气，放气后60-90s内连续记录并测量肱动脉内径。于右上臂距肘窝515cm处二维超声成像扫查患者肱动脉,测量3个心动周期，取其平均值计算内皮依赖性舒张功能。应用测量血管舒张功能评估血管内皮功能的优势在于检测设备简易，大量实验研究结果证实了其有效性；其劣势为结果受操作者操作技巧影响大，可重复性差。但近年的研究结果表明，遵循标准化规程可实现高度可靠的血

6、管舒张功能测量。随血管舒张功能检测需求增多，目前已有多种血管舒张功能自动检测装置被研发，装置以心电信号作为触发信号自动获取肱动脉的多幅图像，并使用基于计算机的边缘检测技术自动测量动脉直径，检查肱动脉扩张对反应性充血的整个过程、峰值、达到峰值的时间和血管舒张功能的总持续时间，为血管舒张功能的标准化测量提供更好的工具选择。3 .反应性充血指数(RHI):反应性充血外周动脉张力测量(RH-PAT)是一种无创技术，反应性充血期间一氧化氮介导血管产生舒张反应，通过测量脉搏的变化可评估外周微血管内皮功能。外周动脉张力测定(PAT)技术最早由Kuvin等提出，通过外周动脉压力设备(EndO-PAT2000;

7、ItamarMedica1.zCaesareazIsrae1.)!定反应性充血前后指尖动脉张力变化程度，计算RHI,因而常用于评估外周血管内皮功能。根据Bonecti等的研究结果，RH-PAT指数不仅用于测量外周微血管内皮功能，还与冠脉内皮障碍相关。RH-PAT指数1.35用于识别冠脉内皮功能障碍患者的敏感性为80%,特异性为85%具体操作方法为血压袖带放置在受试者的一侧上臂(研究臂)，而另一侧上臂作为对照臂(控制臂)。将外周动脉张力计探头置于每只手的一指上，连续记录PAT信号。经过10min平衡期后，将血压袖带充气至超舒张压5min,然后放气，PAT记录持续10mino应用测量RH1.评估血

8、管内皮功能的优势为无创检查，患者接受度高，操作简便，测量过程由机器自动完成，人工误差小，可重复性高。4 .定量冠脉造影法：定量冠脉造影法为直接检测冠脉内皮功能的方法，是冠脉内皮功能检测的金标准。具体操作方法为，在行冠脉造影时，经导管以递增剂量向冠脉注射乙酰胆碱，行低剂量乙酰胆碱试验，通过定量血管造影检测冠脉血管内径的变化率，从而检测内皮依赖性冠脉血管舒缩。内皮功能正常者，乙酰胆碱作为递质促使内皮细胞合成和释放的一氧化氮、前列环素等物质增多，冠脉扩张；如内皮功能失调的冠脉粥样硬化患者，扩张反应会减弱甚至变为收缩反应。因为定量冠脉造影法是有创评估方法，操作相对复杂，患者接受度差，多用于临床试验等研

9、究性治疗的评估。5 .踝肱指数（ABD：ABI是人体下肢足踝部动脉（胫后动脉或者足背动脉）与上肢肱动脉收缩压的比值。其机制是当外周动脉（主要是下肢动脉）血管狭窄致远端血管的收缩压下降时，与上肢肱动脉血管的收缩压相除，结果小于正常值，可反应血管老化程度和病理状态。ABI最初用于诊断外周血管疾病，因敏感性极高而被广泛应用于临床研究。近年来的研究结果显示，其与心血管疾病相关危险因素如吸烟相关，且与冠/心病及其病变程度有关,是心血管疾病风险的独立标志，近似于Framingham的预测能力。AB1.与身体机能和易疲劳性相关，提示与衰老的血管功能相关联。具体测量方法为双脚外旋，仰卧位安静休息5min后，各

10、袖带置于上臂肘窝和踝关节处，检测肱动脉和胫骨后动脉搏动并测量收缩压，计算单侧ABI=同侧踝部收缩压（胫骨后动脉收缩压）/同侧肱动脉收缩压。左右两侧ABI平均值为患者的ABIo一般标准以ABI0.9为低ABI,0.9ABk1.3为正常。其优势在于为无创检查、可重复、患者接受度高及操作便易。二、血管平滑肌功能评价血管平滑肌在调节血管壁张力、维持血压方面发挥重要作用。血管平滑肌细胞衰老在血管衰老进程中扮演重要角色。血管平滑肌细胞衰老促进动脉硬化和动脉钙化，导致动脉顺应性降低、弹性储器功能减退，是高血压等疾病的病理基础，也是心力衰竭的独立危险因素。动脉粥样硬化早期阶段,血管平滑肌细胞吞噬低密度脂蛋白、

11、游离胆固醇等，同时向内膜迁移和增殖，参与斑块的进展过程；晚期阶段，血管平滑肌细胞形成纤维帽以稳定脆弱的斑块。衰老的血管平滑肌细胞破坏了斑块的稳定性，是斑块破裂的原因之一。1 .血管平滑肌功能相关血液学指标：慢性炎症、机械刺激、细胞死亡、钙化和表观遗传异常等使血管平滑肌细胞功能紊乱，血小板源生长因子和血清应答因子/转录激活因子ETS样蛋白1使血管平滑肌细胞去分化，血清应答因子/转录激活因子ETS样蛋白1和转化生长因子-使血管平滑肌细胞分化程度减低，核因子E2相关因子2减少及活性降低和核因子KB激活则通过降低抗氧化基因的表达促进血管平滑肌细胞衰老。自此，衰老的血管平滑肌细胞进入不可逆的生长抑制阶段

12、，即发生细胞衰老。检测上述指标均有助于判断血管平滑肌细胞的息老水平。2 .脉搏波传导速度(PWV):PWV是血压波动通过动脉系统内给定两点距离间的传导速度。随增龄,伴糖尿病、高血压等危险因素或无明显疾病的老年人动脉均会出现不同程度的血管僵硬度增加，顺应性变差，血管壁吸收脉搏波的能力减低，则PWV加快。因此PWV是评价动脉僵硬度的最有效指标，颈-股动脉PWV(CfPWV)是诊断主动脉血管僵硬度的金标准，但因其操作复杂,在实验环境下应用较多，而临床应用较少。临床上更为常用的指标为肱-踝动脉PWV(baPWV),baPWV可反映主动脉和外周动脉的僵硬程度。常采用示波测量法检测baPWV,根据受试者的

13、身高计算下肢与上肢动脉路径长度差值(1.)与臂压波和踝压波开始收缩期增加的时间差(T)的比值,计算公式为1.To自动测量baPWV装置研制成功后,baPWV值仅通过在四肢上包裹血压袖套、输入受试者基本资料及测定两点部位的体表距离获得。多项研究结果显示PWV与Framingham积分呈正相关具有独立预测冠心病、卒中和心血管事件发生的作用，血管内皮功能损害在这些不良事件中则扮演重要角色。此方法快捷准确，既适用于临床大规模筛查，又因其良好的可重复性，适用于临床研究，具有广泛循证医学证据，可直接反应大动脉弹性储器功能水平的变化。3 .内膜中层厚度QMT):IMT是动脉腔-内膜界面与中膜-外膜界面间的距

14、离，一般采用高频B型超声探头测定。IMT在健康人群中随增龄呈现逐渐增加趋势，IMT增厚是血管衰老的标志性结构改变。动脉粥样硬化性心血管危险因素可加速血管衰老，亦加快IMT的增长速度。颈总动脉IMT与心脑血管疾病发生密切相关，是心脑血管疾病的独立预测指标。测量方法为避开斑块，于颈总动脉分叉处近端远侧壁101.5Cm处测量。根据不同年龄阶段,推荐正常参考值如下：4049岁0.7mm;5059岁0.8mm;60岁及以上0.9mmoIMT作为检测血管衰老程度的指标具有直观、可量化、费用低、操作仪器设备简单以及患者接受度高等优点。4 .Framingham血管年龄评价公式：Framingham心脏病研究

15、是以年龄3074岁的8491例为研究对象，依据心血管危险因素（包括年龄、高密度脂蛋白胆固醇水平、总胆固醇水平、经或未经治疗的收缩压水平、吸烟与否、是否患糖尿病）进行危险分级。为便于理解及更好与患者沟通，将危险程度转化为心脏年龄表，因心脏年龄可反映血管年龄提出心脏/血管年龄概念。Yao等通过对1083例30-80岁的患者根据Framingham风险评分分组比较，超声测量颈动脉血管内膜及其IMT1得至!JIMT随Framingham风险评分升高而增厚的结论。而IMT增厚是血管衰老的标志性形态学改变，证实Framingham血管年龄评价公式可反映总体血管衰老程度。Gyongyosi等对PWV指数与F

16、ramingham评分两种估算血管年龄的方法进行比较，PWV指数与Framingham评分重合度良好，提示Framingham评分用于评估血管衰老准确可靠。Framingham血管年龄评价公式简单易行，对指导预防也亦有重要作用。另外,还有研究结果显示，Framingham血管年龄与记忆力水平和执行功能/信息处理速度指数相关提示血管年龄可能有助于识别年龄相关认知障碍风险较高的患者。此方法操作简便，无场地、仪器设备、操作人员技术水平等限制，患者接受度高，结果可重复性好，常用于人口筛查及一级预防。三、展望血管衰老在基因水平的临床评估有待验证。目前研究结果表明，血管衰老的分子生物学机制包括：氧化应激、线粒体功能障碍、抗分子应激障碍、慢性低级别炎症、基因组不稳定、细胞衰老、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、营养感觉失调和血管系统中干细胞功能障碍。通过检测不同分子通路中的血清学标志物：如血管平滑肌细胞和基质细胞衍生因子1增加、炎症基因（如白细胞介素-4,白细胞介