2023年肺癌罕见靶点治疗指南推荐方案（全文）.docx

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1、2023年肺癌罕见靶点治疗指南推荐方案（全文）肺癌罕见靶点治疗手段日益丰富，临床上应该如何为患者选择合适的治疗策略呢？随着基因检测技术的发展，越来越多的肺癌驱动基因被发现。然而，除了EGFRxA1.K等大家熟悉的靶点外,对于BRAFxRET、MET等罕见或少见靶点，长期起来由于缺乏针对性靶向治疗药物且化疗疗效有限，因此整体预后并不理想。所幸的是，近年来，这些罕见或少见靶点愈加受到临床关注，相应药物得以成功研发并广泛应用于临床，显著改善了患者预后。本文结合2022版中国临床肿瘤学会（CSCo）非小细胞肺癌（NSC1.C）诊疗指南，对多种罕见或少见靶点突变的NSC1.C治疗策略进行了整理。01、R

2、OS1.融合根据2022版CSCO指南1,对于IV期ROS1融合阳性NSC1.C:一线治疗选择包括克嘤替尼（I级推荐）、含粕双药化疗贝伐珠单抗（非鳞癌）（级推荐）和恩曲替尼（In级推荐工在二线治疗中，如果患者为寡进展/中枢神经系统（CNS）进展，推荐继续服用原ROSI-TKI+局部治疗（I级推荐）；如果患者为广泛进展,则可以考虑参加ROS1抑制剂临床研究（II级推荐在三线治疗中,如果患者PS评分为02分,可选择单药化疗（I级推荐）,或者参加ROS1.抑制剂临床研究也是一种选择（级推荐I其中克嗖替尼一线治疗获得I级推荐主要是基于001201研究。该研究结果显示，在127例R0S1融合阳性NSC1

3、.C患者中，克嗖替尼治疗的客观缓解率（ORR）为71.7%,中位缓解持续时间（DoR）为19.7个月，中位无进展生存期（PFS）为15.9个月2o由于在指南制定时,恩曲替尼在国内尚未获批上市,因此仅获得I级推荐。基于A1.KA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2研究的汇总分析结果，目前恩曲替尼已经在国内获批。在2022年世界肺癌大会（WC1.C）上公布的最新数据显示，在172例ROS1融合阳性NSC1.C患者中，恩曲替尼一线治疗的ORR为68.7%,中位DoR为35.6个月，中位PFS为17.7个月3。02、BRAFV600E突变根据2022版CSCO指南1,对于IV期BR

4、AFV600E突变NSC1.C:一线治疗可参考IV期无驱动基因NSC1.C一线治疗的I级推荐部分、HI级推荐部分，也可选择达拉非尼+曲美替尼（级推荐在后线治疗中，如果一线未用靶向治疗，推荐使用靶向治疗或参考IV期无驱动基因NSC1.C后线策略；如果一线使用靶向治疗，则推荐参考IV期驱动基因阳性NSC1.C后线治疗策略。达拉非尼+曲美替尼于2022年3月在国内获批用于治疗BRAFV600突变阳性NSC1.C患者。在2022WC1.C上公布的达拉非尼+曲美替尼治疗中国人群BRAFV600E突变阳性NSC1.C的研究结果显示，中位随访时间为5个月，在18例接受治疗的患者中，独立评审委员会（IRC）和

5、研究者评估的ORR均为75%,中位DoRxPFS和OS尚未达到4。03、NTRK融合根据2022版CSCO指南1,对于IV期NTRK融合阳性NSC1.C:一线治疗推荐参考IV期获区动基因NSC1.C一线治疗的I/II级推荐部分,也可选择恩曲替尼或拉罗替尼（In级推荐在后线治疗中，如果一线未用靶向治疗，推荐使用靶向治疗或参考IV期无驱动基因NSC1.C后线策略;如果一线使用靶向治疗，则推荐参考IV期驱动基因阳性NSC1.C后线治疗策略。由于指南制定时，恩曲替尼和拉罗替尼在国内尚未获批，因此获得III级推荐，不过目前两者均已在国内获批适应证。其中恩曲替尼获批是基于对A1.KA-372-001xST

6、ARTRK-1和STARTRK-2研究的汇总分析结果，在54例NTRK融合阳性实体瘤患者中恩曲替尼一线治疗的ORR为57%,中位DOR为10个月5。止匕外，发表在新英格兰医学杂志的一项汇总分析（n=55）中，拉罗替尼治疗的ORR为75%;在1年时，仍有71%的患者持续缓解，55%的患者疾病未进展6。04、MET1.4号外显子跳跃突变根据2022版CSCO指南1对于IV期MET1.4号外显子跳跃突变NSC1.C:一线治疗可参考IV期无驱动基因NSC1.C一线治疗的I/II级推荐部分，也可选择Capmatinib和Tepotinib（III级推荐在后线治疗中，可根据一线是/否靶向治疗，参考IV期驱

7、动基因阴性/阳性NSC1.C后线治疗的I级推荐；对于一线未用靶向治疗的患者,也可选择赛沃替尼（级推荐CaPmatinib（In级推荐）或TePotinib（I级推荐赛沃替尼是我国首个且目前*唯一获批的高选择性MET抑制剂。赛沃替尼中国注册临床研究结果显示，在70例MET14号外显子跳跃突变的肺肉瘤样癌（PSC）和其他类型NSC1.C患者中，赛沃替尼治疗的中位起效时间（TTR）为1.4个月，ORR为49.2%,疾病控制率（DCR）为93.4%,中位PFS为6.9个月，中位总生存期（OS）为12.5个月。而且，亚组分析显示,无论组织类型（PSC或其他NSC1.CX既往治疗线数（初治或经治）以及有无

8、脑转移，赛沃替尼均可带来显著的生存获益。此外，赛沃替尼治疗的安全性良好，在大部分患者中可耐受7,8。目前CaPmatinib和Tepotinib在美国已经获批但在国内尚未获批上市。II期VISION研究显示，在152例MET1.4号外显子跳跃突变NSC1.C患者中，Tepotinib治疗的总体ORR为44.7%9oGEOMETRYmono-1研究MET14号外显子跳跃突变队列数据显示，Qpmatinib在初治患者中的ORR为67.9%,在经治患者中的ORR为40.6%10o05、RET融合根据2022版CSCO指南1,对于IV期RET融合NSC1.C:一线治疗可参考IV期无驱动基因NSC1.C

9、一线治疗的I/II级推荐部分，也可选择塞普替尼（In级推荐在后线治疗中，可根据一线是/否靶向治疗，参考IV期驱动基因阴性/阳性NSC1.C后线治疗的I级推荐；对于一线未用靶向治疗的患者,也可选择普拉提尼（级推荐）或塞普替尼（In级推荐目前普拉替尼和塞普替尼均已在国内获批上市。其中普拉替尼获批是基于ARROW研究结果，在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布的ARROW研究最新数据显示，可测量疾病人群（n=260）中,总体ORR为70.0%,初治和经含粕化疗患者的ORR分别为77.6%和63.1%o在疗效人群（n=281）中,初治患者中位PFS为13.2个月,中位OS尚未达到经含粕化疗

10、患者的中位PFS为16.4个月，中位OS为44.3个月11在指南制定时，塞普替尼在国内尚未获批，因此仅作为III级推荐，不过目前已经获批。1.IBRETTO-321研究中国人群数据显示,在纳入主要分析集的26例RET融合阳性NSC1.C患者中，中位随访时间为9.7个月时，IRC评估的ORR为69.2%,其中初治和经治患者ORR分别为87.5%和61.1%120除此之外，2022版CSCO指南还对EGFR20号外显子插入突变、KRASG12C突变和HER2突变NSC1.C的一线及后线治疗策略进行了推荐。但遗憾的是，目前国内尚无相应靶向治疗获批上市。未来期待罕见或少见驱动基因突变的NSC1.C能够

11、不断取得突破,让更多患者能够从精准靶向治疗中获益。参考文献1.中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2022.2 .WuY1.eta1.PhaseIIStudyofCrizotinibinEastAsianPatientsWithR0S1-PositiveAdvancedNon-Sma1.1.-Ce1.1.1.ungCancer.JC1.inOnco1.2018;36(14):1405-1411.3 .Y.Fanzeta1.EntrectinibinPatientswithR0S1Fusion-Positive(R0S1-fp)NSC1.C:UpdatedEfficacyandSaf

12、etyAna1.ysis.2022WC1.C.MA13.04.4 .Y.Fan,eta1.SafetyandEfficacyofDabrafenibP1.usTrametinibinChinesePatientswithBRAFV600E-MutationPositiveMetastaticNSC1.C.2022WC1.C.EP08.02-052.5 .Doebe1.eRCzeta1.EntrectinibinpatientswithadvancedormetastaticNTRKfusion-positiveso1.idtumours:integratedana1.ysisofthreeph

13、ase1-2tria1.s.1.ancetOnco1.2020Feb;21(2):271-282.6 .Dri1.onA,eta1.Efficacyof1.arotrectinibinTRKFusion-PositiveCancersinAdu1.tsandChi1.dren.NEng1.JMed.2018;378(8):731-739.7 .1.uS1Fang)1.1.iX1eta1.Once-dai1.ySavo1.itinibinChinesepatientswithpu1.monarysarcomatoidcarcinomasandothernon-sma1.1.-ce1.1.1.un

14、gcancersharbouringMETexon14skippinga1.terations:amu1.ticentre,sing1.e-arm,open-1.abe1.,phase2study.1.ancetRespirMed.2021;9(10):1154-11648 .1.uSeta1.Fina1.OSresu1.tsandsubgroupana1.ysisofSavo1.itinibinpatientswithMETexon14skippingmutations(METex14+)NSC1.C.2022E1.eC2MO.9 .Xiuning1.ezet,a1.TepotinibEff

15、icacyandSafetyinPatientswithMETExon14SkippingNSC1.C:OutcomesinPatientSubgroupsfromtheVISIONStudywithRe1.evanceforC1.inica1.Practice.C1.inCancerRes(2022)28(6):1117-1126.10 JurgenWoIfeta1.TepotinibEfficacyandSafetyinPatientswithMETExon14SkippingNSC1.C:OutcomesinPatientSubgroupsfromtheVISIONStudywithRe

16、1.evanceforC1.inica1.Practice.2021ASCO79020.11 .BesseB,eta1.UpdatedefficacyandsafetydatafromthephaseIIIARROWstudyofpra1.setinibinpatients(pts)withadvancedRETfusion+non-sma1.1.ce1.1.1.ungcancer(NSC1.C).2022ESMO.1170R12 .1.uS,eta1.EfficacyandsafetyofSe1.percatinibinChinesepatientswithadvancedRETfusion-positivenon-