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1、2023口服抗凝药物在肿瘤相关静脉血栓形成中的应用(全文)静脉血栓栓塞(VTE)是恶性肿瘤患者的高危风险事件,恶性肿瘤相关血栓形成(CAT)约占所有VTE病例的15-25%,其严重程度和致死率高于一般人群。恶性肿瘤患者发生VTE的风险是非恶性肿瘤患者的4-7倍。VTE可能是隐匿性恶性肿瘤的首发临床表现。约4%的患者在VTE诊断后1个月内发现恶性肿瘤,约6%的患者在1年内发现恶性肿瘤。与非恶性肿瘤患者相比,恶性肿瘤患者致死性肺栓塞(PE)的发生率高3倍。与非恶性肿瘤患者相比,恶性肿瘤患者在抗凝治疗期间VTE复发风险高3.2倍,严重出血风险高2.2倍。恶性肿瘤常与其他VTE危险因素如制动、留置中心
2、静脉导管、化疗、放疗、手术并存。与无肿瘤的患者相比,恶性肿瘤患者发生上肢深静脉血栓形成(DVT)的风险增加43倍,在留置中心静脉导管的情况下尤为常见;未留置中心静脉的恶性肿瘤患者发生上肢DVT的风险也增加18倍。恶性肿瘤是内脏静脉血栓形成的常见风险因素,发生内脏VTE最常见的癌种是肝癌、胆囊癌和胰腺癌。脑静脉血栓形成也可能是实体瘤的首发临床表现,尤其是脑肿瘤或骨髓增殖性肿瘤。CAT的治疗低分子量肝素VS维生素K拮抗剂低分子量肝素(1.MWH)长期以来被用于CAT的标准治疗药物。基于多项随机对照研究证据,1.MWH在预防VTE复发方面比维生素K拮抗剂(VKA)更有效,且严重出血的发生率与VKA相
3、似:canthenox研究:在3个月随访期间,与vka相比,依诺肝素(1.5mg/kg/d)的严重出血事件较少(7.0%vs16.0%,P=0.09),VTE复发率相似(2.8%vs4.0%)oC1.OT研究:在6个月随访期间,与VKA相比,达肝素钠(200IU/kg/d,持续1个月,随后150IUkgd)与VTE复发减少52%相关(9%vs17%;HR0.48z95%CI0.30-0.77),严重出血发生率相似(6%vs4%,p=0.27)oONCENoX研究:在依诺肝素1.0mg/kg,bid初始治疗后,患者分别接受依诺肝素1.0mg/kg/d、依诺肝素1.5mg/kg/d或华法林治疗6个
4、月。与VKA相比,依诺肝素组有50例患者在治疗期间发生复发性VTE(6.9%vs6.3%VS10.0%).依诺肝素1.0mg/kg/d组、依诺肝素1.5mg/kg/d组和VKA组分别有6.5%J1.1%和2.9%的患者发生严重出血。CATCH研究:与VKA相比,亭扎肝素175IUkgd与6个月VTE复发率非显著降低有关(7.2%vs10.5%;HR0.65,95%CI0.41-1.03),而严重出血发生率相似(2.7%vs2.4%;HR0.89,95%CI0.40-1.99)o直接口服抗凝剂直接口服抗凝剂(DOACs)是一类作用于特定凝血因子(Xax凝血酶)的药物。DOACs起效迅速,给药后2
5、小时内达到血浆峰浓度水平;半衰期相对较短,通常在末次给药后12-24小时内达到血浆谷浓度。DOACs的肾脏和肝脏清除率各异,在终末期肾病或肝损伤的患者中用药应谨慎。DOACS均以转运蛋白P-gp为底物,阿哌沙班和利伐沙班也通过细胞色素P450(特另U是CYP3A4)进行肝脏代谢。P-gp或CYP3A4抑制剂合并用药可导致DOAC血浆浓度升高,而与P-gp或CYP3A4诱导剂合用可导致血浆浓度降低。消化道肿瘤患者的VTE发生率高于其它类型的恶性肿瘤,然而消化道恶性肿瘤患者的出血风险较高。今年发表的一篇meta分析比较了消化道肿瘤患者使用DOACs和1.MWH治疗CAT的疗效和安全性,共纳入11项
6、原始研究,2226例消化道肿瘤患者。结果显示:DOAC组和1.MWH组的严重出血发生率无显著差异(相对风险RR:1.31;95%CI:0.84-2.04;P=0.23;I2=41%)oDOAC组的临床相关非大出血发生率显著较高(RR:1.76;95%CI:1.24-2.52;P=0.002;I2=8%)各组VTE复发风险无显著差异(RR:0.72;95%CI:0.49-1.04;P=0.08;I2=0%)oDOACs在CAT预防和治疗中的地位表1.DOACs在CAT急性期治疗中的指南推荐指南DOACs用药推荐ISTH2018建议将DOACs作为低出血风险且无联合用药风险患者的CAT一线治疗药物
7、;XDOACS在高出血风险患者(例如,胃肠道肿瘤或其他胃肠粘膜疾病、高出血风险的泌尿生殖系肿瘤)中可作为CAT治疗的1.MWH替代药物。XDOACS或1.MWH/普通肝素/磺达肝素,推荐用于初始抗凝治疗;XDOACS或1.MWH推荐用于长期抗凝治疗(6个月);ASCO胃肠道/泌尿生殖道恶性肿瘤或其他粘膜出血高风险2020疾病患者应慎用DOACs;注意药物相互作用;在6个月的初始治疗后,特定的癌症患者(如转移癌或接受化疗)应接受DOACs或1.MWH/VKA治疗。在抗凝治疗初期(5-21天)和维持治疗(3个月)ACCP阶段,DOACS优于1.MWH;2021胃肠道肿瘤患者首选阿哌沙班或1.MWH
8、,因为依度沙班和利伐沙班可能增加胃肠道大出血的风险。建议CAT初始治疗(第1周)使用DOACs或1.MWASHH;2021用于短期治疗(初始3-6个月)时,DOACs优于1.MWH/VKA;XDoACS或1.MWH建议用于长期治疗(6个月)。XDOACs(阿哌沙班/利伐沙班立即开始给药,依度沙班在肠外抗凝治疗后开始给药)可作为1.MWH的替代药物,用于无胃肠道或泌尿生殖系统出血高风险患者的CAT初始治疗(前10天);ITACXDOACS或1.MWH建议用于CAT的早期(6个月)2022和长期(6个月)治疗。在无肾功能不全(CrCI30m1./min)、药物相互作用或胃肠道吸收障碍的患者中应考虑
9、DOACS;胃肠道恶性肿瘤患者应慎用。ACCPr美国胸科医师学会;ASCO,美国临床肿瘤学会;ASH,美国血液学会;CrCIz肌酊清除率;ISTH,国际血栓与止血学会;ITACz国际血栓与癌症防治倡议表2.DOACs在非住院患者CAT预防中的指南推荐指南DOACs用药推荐ISTH2019建议启动化疗、KhOrana评分2无药物相互作用且无高出血风险(如胃食管肿瘤)的门诊(非卧床)患者庾用DOACso如果出血风险较低且无药物相互作用,可向高风险门ASCO诊(非卧床)患者(开始新化疗前Khorana评分2)2020接受DOACs或1.MWH治疗。建议全身性癌症治疗的VTE中风险的门诊(非卧床)AS
10、H患者使用DOACs或不启动血栓预防;2021出血风险高的患者慎用;XDoACS或1.MWH建议用于接受全身性癌症治疗的VTE高风险的非卧床癌症患者。出血风险高的患者慎用。如果无活动性出血/出血风险高,建议将DOACs用于接受化疗的VTE高风险(Khorana评分2)门诊(非ITAC卧床)患者的一级血栓预防;2022XDoACS或1.MWH推荐用于接受化疗且出血风险较低的门诊(非卧床)局部晚期或转移性胰腺癌患者的一级血栓预防。参考文献:1. Attard1.M,GattA,Berto1.etti1.zDe1.1.ucA,RivaN.DirectOra1.Anticoagu1.antsforth
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