2022结直肠癌分子分型的研究进展及其临床治疗(全文).docx
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1、2022结直肠癌分子分型的研究进展及其临床治疗(全文)摘要随着精准医疗时代的到来,结直肠癌分子分型已成为个体化治疗的必要前提。本文主要对近5年来结直肠癌分子分型和最新免疫分型对临床治疗的意义进行综述。结直肠癌(co1.orecta1.cancerrCRC)是一种以基因和表观遗传异常为特征的异质性疾病,手术是目前尚未发生远处转移CRC的主要治疗方法。化疗5-氟尿口密陡(5-FU)或其他单独或与靶向药物联合治疗是晚期CRC的标准疗法。BRAFV600E基因突变的CRC对靶向治疗、免疫治疗有一定疗效1.2。随着分子病理学快速发展和精准医疗时代的到来,制定个体化治疗方案提高患者的生存率、改善生存质量成
2、为重中之重。本文总结了CRC分子亚型分类研究进展及其与临床治疗和预后的关系,旨在为临床治疗提供帮助。一.CRC的基因和表观遗传学特征CRC发生是腺瘤-癌逐步演变进展的过程,首先发生APC和KRAS基因突变,随后P53、PI3K和转化生长因子-(transforminggrowthfactor-,TGF-)等通路的组成发生突变。在转移性CRC中,不推荐发生KRAS基因突变的患者接受抗EGFR治疗。据统计,60%的CRC患者可以检测出p53基因突变,p53基因突变提示癌细胞对大多数化疗药物的敏感性降低,尤其是5-FU3oCRC主要有3种表型4:染色体不稳定(chromosoma1.instabi1
3、.ity,CIN)、微卫星不稳定(microsate1.1.iteinstabi1.ity,MSI)和CpG岛甲基化(CpGis1.andmethy1.atorphenotype,CIMP)o超过50%的CRC患者表现CIN,部分腺瘤病例中可检测到染色体异常,表明CIN可能出现在腺瘤向CRC进展的早期5。CIN发生发展的机制尚未明确,但常见的染色体畸变包括重复、非整倍体出现、p53或其他检查点基因突变均促使CIN形成研究发现具备CIN表型患者往往比MS1.患者的预后更碧6oDNA错配修复蛋白(mismatchrepairfMMR)活性丧失引起MSI占所有CRC的12%15%,仅2%3%与1.y
4、nch综合征相关,其余为散发性CRC,主要由M1.H1.基因启动子高甲基化引发MSIo散发性肿瘤与锯齿状腺瘤形成途径有关,常伴BRAFV600E基因突变7。错配修复缺失(mismatchrepairdeficient,dMMR)肿瘤的特点是高肿瘤突变负荷(tumormutationa1.burdenfTMB),与微卫星稳定/DNA错配修复正常(microsate1.1.itestab1.e/DNAmismatchrepairproficient,MSS/pMMR)相比,TMB可增加100至1000倍,高TMB患者的总生存期(OVeraI1.SUrViVaI,OS)缩短8,dMMR对5-FU具有
5、抗药性,并且与5-FU辅助治疗后患者的OS率降低有关。有学者发现,FO1.FOX或FO1.FIRI方案治疗dMMRCRC患者的无病生存期(diseasefreesurviva1.1.DFS)延长。高度微卫星不稳定(microsate1.1.iteinstabi1.ityhigh,MSI-H)的早期CRC患者的预后更好,在转移性CRC患者中DFS和OS明显短于MSS9o最新的研究表明,dMMR/MSI-H的CRC对免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICIs)更敏感,例如抗PD-I抗体纳武单抗(OPDIVO)和派姆单抗(Keytruda)以及抗ct1.a-4抗
6、体伊匹单抗10z1.1.0然而超过50%的患者对ICIs没有持久反应。此外,绝大多数pMMR/MMSCRC是免疫原性差或冷肿瘤,对单一ICIs没有反应。细胞毒性化疗药物可以诱导免疫原性细胞死亡,可能有助于增强免疫反应并增强ICIs的治疗效果12。除ICIs外,临床研究的应用主要集中在肿瘤生长调节、缓解耐药性、控制转移扩散、血管生成及细胞凋亡13。例如,贝伐单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗已被证实可以提高转移性CRC的治疗效果和患者的生存率。Meessen等14发现,MSI-H可导致四核苜酸MSIo在不同的癌症中检测出一种称为在选定的四核昔酸重复升高的微卫星改变(e1.evatedmicrosate1
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