结直肠癌新辅助免疫治疗.docx

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1、结直肠癌新辅助免疫治疗摘要免疫治疗是近年来在结直肠癌领域研究的热点之一。错配修复基因缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）的结直肠癌患者是免疫治疗的主要获益人群。dMMR或MSI-H结直肠癌患者接受新辅助免疫治疗的缓解率接近100%,其中病理学完全缓解率为60%67%.新辅助免疫治疗在dMMR或MSI-H结直肠癌，尤其是直肠癌人群的应用前景，在于可获得持续临床完全缓解，以达到器官保留和避免手术以及放疗后对生育能力、性功能、肠道和膀胱功能产生的不良影响。研究表明，部分错配修复基因正常（pMMR）或微卫星稳定（MSS）的结直肠癌患者联合其他治疗手段如放疗、化疗等对新辅助免疫治疗可产生应答

2、。在PMMR或MSS结直肠癌中，优化新辅助免疫治疗方案和寻找有效的疗效预测生物标志物是重要的研究方向。在新辅助免疫治疗中，克服原发和继发性耐药、甄别新辅助免疫治疗的假性进展和超进展是需要关注的临床挑战。本文就新辅助免疫治疗（主要是免疫检查点抑制剂）在结直肠癌中的研究进展、面临的争议与挑战以及未来探索的方向进行了全面的评述，期望为结直肠癌新辅助免疫治疗的发展提供研究思路。错配修复缺陷（mismatchrepairdeficiency,dMMR）、微卫星高度不稳定（microsatelliteinstability-high,MSI-H）肿瘤具有免疫原性高、肿瘤微环境淋巴细胞浸润性强、预后好和对常

3、规放化疗不敏感等特点，是免疫治疗的主要获益人群1-2o自2014年以程序性死亡蛋白T（programmedcelldeathprotein1,PD-I）单抗为代表的免疫治疗药物被美国FDA批准上市以来，明显地改变了多种恶性肿瘤的治疗策略。随着免疫治疗在结直肠癌中的广泛开展,新辅助免疫治疗在结直肠癌中的研究也成为了当前的热点之一。本文就新辅助免疫治疗，主要是免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitorJCI)在结直肠癌中的研究进展、应用价值和前景、面临的争议和挑战以及未来探索的方向进行了全面的评述，期望为结直肠癌新辅助免疫治疗的发展提供研究思路。研究进展2015年ASCO

4、年会上报告的KEYNOTE-016研究结果显示，dMMR转移性结直肠癌(metastaticcolorectalcancer,mCRC)可以从帕博利珠单抗(Pembrolizumab,PD-I抑制剂)单药中获益，该研究打开了结直肠癌免疫治疗之门，开启了结直肠癌的免疫治疗时代叽随后，2016年在ASCO年会上报告的CheCkMate142研究第一阶段的数据表明，复发性dMMR和MSI-HmCRC可以从纳武利尤单抗(Nivolumab,PD-I抑制剂)和伊匹木单抗(IPilimUmab,CTLA-4)抑制剂)的联合治疗中获益g基于该研究，CSCO指南推荐IQ用于dMMR、MSI-HmCRC的二、三

5、线治疗Wq2020年公布的KEYNoTE-177试验，是目前一线治疗中最重要的临床试验，证实了帕博利珠单抗治疗可以作为dMMR和MSI-H结直肠癌的一线标准治疗叫KEYNOTE-177试验成功地改写了NCCN结直肠癌诊疗指南,同时在国内也获得了2021年CSCO结直肠癌诊疗指南的一级专家推荐即L随着免疫治疗在mCRC的成功应用，其也在非mCRC的新辅助治疗中进行了深入的探索，尤其是在临床应用的安全性方面，为新辅助免疫治疗的开展奠定了扎实的基础，并且取得了令人鼓舞的成果。(-)新辅助免疫治疗在dMMR或MSI-H患者中的研究1 .NICHE-1研究：该研究是探索纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于II

6、期结肠癌新辅助治疗的二期临床研究，该研究共纳入了40例结肠癌患者，其中21例为dMMRl19例为pMMR,主要研究终点为安全性和可行性。结果显示,新辅助免疫治疗的安全性良好，未出现手术延迟；dMMR癌患者的缓解率达到100%,其中完全缓解的患者占60%网。NICHE-I是首次将免疫治疗应用于结肠癌新辅助治疗的研究，该研究结果表明，术前进行短期的免疫治疗是安全可行的，并且可以取得良好的治疗效果而不会对后续的手术治疗带来不利影响。2 .NICHE-2研究：该研究纳入了120例dMMR局部进展期结肠癌(locallyadvancedcoloncancer,LACC)患者，符合研究方案的有107例。入

7、组后接受纳武利尤单抗和伊匹木单抗治疗，并在治疗开始的6周内接受手术。结果显示，该人群的缓解率为99%(106/107),主要病理缓解(majorpathologicalresponse,MPR)率为95%(102/107),病理完全缓解(pathologicalcompleteresponse,pCR)率为67%(72/107)也该研究为dMMR结肠癌患者在新辅助免疫治疗后进入等待观察策略，进而使患者获得器官功能保留以及避免手术带来的损伤和并发症在内的获益上提供了可能性。3 .MSKCC研究研究纳入了16例dMMR局部进展期直肠癌(Iocallyadvancedrectalcancer,LAR

8、C)患者,予以多斯塔利单抗(Dostarlimab,PD-I抑制剂)单药治疗，持续6个月，共有12例患者完成了治疗。结果显示，12例患者均达到了临床完全缓解(clinicalcompleteresponse,cCR),无1例接受放化疗或手术；在625个月的随访期间，未报告进展或复发的病例和3级以上的不良事件口。L该研究后对生育能力、性健康、肠道和膀胱功能产生的不良影响。随着直肠癌在育龄青年发病率的上升,该研究也为此人群的治疗提供了新的方向。4 .PICC研究该研究纳入了34例dMMR或MSl-H局部进展期结直肠癌患者，并将其随机分为特瑞普利单抗（Toripalimab,PD-I抑制剂）单药组（

9、17例）和特瑞普利单抗联合塞来昔布（Celecoxib,C0X-2抑制剂）组（17例）。结果显示，特瑞普利单抗联合塞来昔布组的PCR率高达88%,特瑞普利单抗单药组的PCR率为65%m）o该研究表明，PD-I抑制剂联合C0X-2抑制剂的新辅助免疫治疗可以获得更高的pCR率，具有更突出的术前治疗疗效，也为这些患者进行器官功能保留和等待观察策略的实施提供了更多的机会，尤其是低位直肠癌患者，可为其创造出更多的保肛机会。（二）新辅助免疫治疗在PMMR或MSS结直肠癌中的研究dMMR或MSI-H患者属于对免疫治疗敏感的“热肿瘤人群，但是其在结直肠癌中所占的比例仅为10%15%,占更大比例的错配修复正常（

10、mismatchrepairproficient,pMMR）或微卫星稳定（microsatellitestability,MSS）的患者属于对免疫治疗不敏感的冷肿瘤人群由于pMMR或MSS患者的肿瘤突变负荷（tumormutationburden,TMB）较低且免疫细胞募集不良，导致其对ICI的反应不甚令人满意。为了能让免疫治疗惠及更多的结直肠癌患者，探索新辅助免疫治疗在PMMR或MSS患者中的应用将具有更加广阔的前景。研究者在pMMR或MSS结直肠癌的新辅助免疫治疗中进行了多种治疗方案的探索，包括在早期结直肠中应用免疫治疗、双ICI联合治疗、新辅助放化疗联合免疫治疗、以及靶向药物联合免疫治疗

11、等。1 .早期结直肠癌的新辅助免疫治疗：在肿瘤的早期,可能由于T淋巴细胞的功能受损较少，ICl可能诱导T淋巴细胞增殖同，因此PMMR或MSS早期结直肠癌可能会从新辅助免疫治疗中获益。NICOLE研究纳入了44例未经选择MMR状态的早期结肠癌患者。该研究将患者分为接受纳武利尤单抗单药后行手术治疗的试验组和行直接手术治疗的对照组，研究的终点包括安全性、可行性、病理肿瘤反应、分子的免疫表型研究等口3结果显示,治疗的耐受性良好，试验组中有70%以上的患者观察到了肿瘤的降期，2例PMMR且MSS(其中1例达到了pCR)和1例pMMR且MSI-H患者达到了MPR0此外，与对照组相比，试验组肿瘤中CD3+和

12、CD8+的T淋巴细胞水平和免疫评分更高。该研究表明，pMMR早期结肠癌有可能从新辅助免疫治疗中获益，且肿瘤浸润的CD3CD8T淋巴细胞可以作为预测pMMR患者能从免疫治疗中获益的标记物。2 .双免疫联合的新辅助免疫治疗：双免疫联合治疗具有协同效应，CTLA-4单抗和PD-I或细胞程序性死亡-配体1(programmedcelldeath1ligand1,PD-Ll)单抗联合使用可以削弱肿瘤免疫逃逸，促进免疫系统杀伤肿瘤细胞，并且具有更高的安全性NICHE-I研究纳入了15例Im期的pMMR结肠癌患者,进行了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的新辅助免疫治疗，主要研究终点为安全性和可行性。结果显示,有2

13、7%4/15胎患者表现出病理反应，其中3例具有MPR,2例达到了pCR;而且肿瘤显著地浸润了更多的CD8且PD-L的T淋巴细胞。研究表明，pMMR结肠癌患者可以从双免疫新辅助治疗中获益，该研究为PMMR结肠癌患者的新辅助治疗提供了新的策略。另外,免疫微环境分析表明，T细胞CD8-PD-L共表达可能是PMMR结肠癌免疫应答的生物标记物。3 .免疫联合放化疗的新辅助免疫治疗：放疗与免疫治疗可能存在协同作用，其原理可能是放疗可以诱导肿瘤细胞死亡、释放肿瘤抗原和激活免疫信号，从而促进特异性T淋巴细胞的抗肿瘤反应；放疗改变了肿瘤免疫微环境，抑制了肿瘤细胞的免疫逃逸，加强了免疫细胞对肿瘤细胞的杀灭能力；放

14、疗可诱导肿瘤浸润淋巴细胞的聚集和免疫检查点的表达上调，从而提高免疫治疗的敏感性切。VoLTAGE-A研究纳入了39例MSSLARC患者，其中37例纳入了主要终点分析。该研究在长程同步放化疗结束后予以纳武利尤单抗治疗。结果显示，MPR率为38%,PCR率为30%。通过后续对新辅助治疗前的肿瘤分析结果显示,PD-Ll肿瘤比例评分1%患者的PCR率为75%,肿瘤浸润淋巴细胞中观察到CD8T细胞/效应调节性T细胞（CD8eTreg）比率2.5患者的PCR率为78%而以上两个条件同时满足的PCR率为100%。以上结果表明，免疫联合放化疗的新辅助免疫治疗可增加PCR率，且PD-Ll表达和CD8eTreg比

15、值升高是MSSLARC患者能从该治疗方案中获益的有效预测因子U叫笔者所在的团队纳入了24例pMMR/MSS中低位高危的LARC患者，采用了CapeOx方案（卡培他滨加奥沙利的）联合信迪利单抗（Sintilimab,PD-I抑制剂）治疗后再进行长程放疗，随后继续CapeOx方案巩固治疗的全程新辅助治疗，最后根据肿瘤评估采取手术切除或等待观察策略。结果显示,20例接受手术的pCR率为30%;未进行手术的4例患者中，有3例达到了cCR,另外1例因肿瘤保持稳定而拒绝了手术治疗同。研究结果证明,免疫与放化疗联合使用的新辅助治疗对PMMR或MSS患者具有较高的安全性和有效性。4 .免疫联合靶向药物的新辅助

16、免疫治疗：抗血管生成的靶向药物可以通过使异常的肿瘤血管系统正常化，增强免疫效应细胞的浸润和抑制免疫抑制细胞的活性，从而使免疫抑制的肿瘤微环境转变为免疫增强的肿瘤微环境，以此提高免疫治疗的响应能力网。REGONlVO是一项Ib期试验,纳入了25例结直肠癌患者其中24例为PMMR或MSS,1例为dMMR或MSI-H,以检查纳武利尤单抗和瑞戈非尼(Regorafenib)联合用药的安全性和有效性。结果显示客观缓解冢objectiveresponserateQRR)为36%,中位无进展生存期(progressionfreesurvival,PFS)为7.9个月,1年PFS和总体生存期(overallsurvival,0S)分别为41.8%和68.0%叫该研究说明,免疫联合抗血管生成的药物可以提高抗肿瘤活性，为患者带来生存获益。目前也有研究在探索免疫联合靶向药物在LARC新辅助治疗中的效果。REGINA研究拟纳入60例中危LACC患者，进行瑞戈非尼联合纳武利尤单抗及短程放疗