乳腺癌最新讲座.pptx

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1、晚期乳腺癌一线治疗策略优化晚期乳腺癌一线治疗策略优化主要内容主要内容晚期乳腺癌诊治现状 内分泌治疗 or 化疗？ 联合化疗 or 单药化疗？优化晚期乳腺癌一线治疗策略 传统治疗模式 or 维持治疗模式？全程管理下晚期乳腺癌一线序贯维持治疗策略晚期乳腺癌流行病学和现状晚期乳腺癌流行病学和现状 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤 全球全年新诊断：1,383,500例患者；死亡：458,400例患者 中国乳腺癌2008年新诊断：169452例；死亡：44908例 6-10%6-10%的乳腺癌患者诊断时为晚期乳腺癌的乳腺癌患者诊断时为晚期乳腺癌 接受辅助治疗的早期患者中接受辅助治

2、疗的早期患者中30%-40%30%-40%会发展为晚期乳腺癌会发展为晚期乳腺癌 根据预后因素，最多30%的淋巴结阴性和70%的淋巴结阳性患者会复发 近近2020年来不断涌现的新药对转移性乳腺癌的生存改善起到重要作用年来不断涌现的新药对转移性乳腺癌的生存改善起到重要作用 1998-2006年转移性乳腺癌中位MDSS 21个月 1990-1997转移性乳腺癌中位MDSS 16个月Bray F, et al. Lancet Oncol 2012; 13(8):790-801.Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2011; 61:69-90.Khanfir A, et a

3、l. Rep Pract Oncol Radiother. 2013 Feb 14;18(3):127-32.Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372.MDSS=Metastatic disease-specific survival，转移性疾病特异性生存Gueth Uwe,et al. Oncology.2009,76:247-253.治疗水平的进步改善了乳腺癌患者的生存率治疗水平的进步改善了乳腺癌患者的生存率进一步改善生存是目标进一步改善生存是目标累积生存率复发后生存时间（月）n=105n=185n=236n=215n=9

4、31995-20001990-19941985-19891980-19841974-1979Sharon H, et al. Cancer 2004; 100: 44 52.晚期乳腺癌主要治疗目标晚期乳腺癌主要治疗目标Cardoso F, et al. Ann Oncol. 2014 Oct;25(10):1871-88. MBC的治疗是姑息性的，目标在于维持/改善生活质量，延长生存。延长生存，改善生活质量延长生存，改善生活质量主要内容主要内容晚期乳腺癌诊治现状 内分泌治疗 or 化疗？ 联合化疗 or 单药化疗？优化晚期乳腺癌一线治疗策略 传统治疗模式 or 维持治疗模式？全程管理下晚期乳腺

5、癌一线序贯维持治疗策略优化晚期乳腺癌一线治疗策略优化晚期乳腺癌一线治疗策略ERER阴性阴性ERER阳性性，疾病发展缓慢、阳性性，疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移无内脏转移或无症状的内脏转移化疗化疗疾病进展迅速、疾病进展迅速、伴有症状的内脏转移伴有症状的内脏转移内分泌治疗内分泌治疗可能可能对内分泌治疗无效对内分泌治疗无效一线治疗人群化疗化疗 vs. vs. 内分泌治疗内分泌治疗ESO-ESMO ABC-2专家团的推荐继发性耐药患者可能对内分泌治疗更敏感Cardoso F et al, The Breast 23:489 502, 2014, and Ann Oncol 2014辅助内分

6、泌晚期一线内分泌原发性耐药2年内复发PD6个月内继发性（获得性）耐药2年后或辅助治疗结束后1年内复发PD6个月原发性耐药继发性耐药目前ER+/Her-2阴性晚期乳腺癌一线治疗选择的支持标准化疗更好不确定内分泌治疗更好无病间期 2年内脏转移较大负担(内脏危机)中度负担轻度负担或无症状严重中度轻微或无骨转移软组织转移无症状内脏转移优化晚期乳腺癌一线内分泌治疗策略优化晚期乳腺癌一线内分泌治疗策略ERER阳性，疾病发展缓慢、阳性，疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移无内脏转移或无症状的内脏转移内分泌治疗内分泌治疗一线治疗人群辅助AI治疗失败后的选择？辅助TAM治疗失败后的选择？初诊晚期乳腺癌患者

7、的治疗选择？辅助AI治疗失败后的选择？孕激素他莫昔芬氟维司群 500一 线治疗辅助治疗二线治疗氟维司群 500SAISAISAI+依维莫司NSAI他莫昔芬SAI+依维莫司内分泌耐药乳腺癌内分泌耐药乳腺癌信号转导通路与信号转导通路与ER信号传导的交叉对话信号传导的交叉对话Villarreal-Garza C, et al. Ann Oncol 2012; 23:2526-2535.RasRafMekErkPi3KAkTS6K14E-BP1IRS1/2PPERERPTENERERPmTOR1mTOR2Eif4E-F-GPP雌激素生长因子生长因子受体血浆细胞膜细胞浆ER靶向基因转录核非核的/非基因组

8、的核的/基因组的n 乳腺癌内分泌治疗主要通过ER/PR起作用n ER信号通路和其他信号传导通路间的crosstalk是引起内分泌治疗耐药的重要原因n 因此，阻断和ER有crosstalk的信号传导通路是解决内分泌治疗耐药的理想方案n Pi3k- Akt mTOR是其中的一条重要通路依维莫司依维莫司 研究显示：在接受AI治疗的晚期ER阳性乳腺癌中，约20%-50%ER基因存在获得性ESR1突变 ER的LBD突变是相当一部分患者获得性内分泌耐药的原因AI治疗后ESR1突变会导致AI的获得性耐药氟维司群是对抗ER相关内分泌耐药的治疗选择文中提到：氟维司群是对抗ER相关内分泌耐药的治疗选择ESR1突变

9、簇集在“ER配体结合域”非配体依赖的ER活跃导致部分内分泌耐药增强肿瘤转移能力Jeselsohn R, et al.Nat Rev Clin Oncol. 2015 Jun 30. doi: 10.1038/nrclinonc.2015.117.BOLERO-2：依西美坦 依维莫司绝经后激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌既往非甾体类AI治疗后进展* (n=724)依西美坦 25 mg/d +依维莫司 10 mg/d(n = 485)依西美坦 25 mg/d +安慰剂(n = 239)治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性R分层因素： 既往内分泌治疗的敏感程度 内脏转移与否 主要终点：PFS (

10、研究者评估) 次要终点：ORR、OS、CBR、安全性2:1Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7.Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.BOLERO-2：主要研究终点Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.0依维莫司 + 依西美坦 (E/N=202/485)安慰剂 + 依西美坦 (E/N=157/239) 依维莫司458398294212144108755134188330 安慰剂239177109703626161494

11、3100时间(周)处危险患者数：01261824303648604254726678HR = 0.43 (95% CI: 0.350.54)EVE + EXE: 6.9个月PBO + EXE: 2.8个月Log rank P 值 = 1.4 x 10 -1580604020100事件发生率 (%)PFS亚组分析：依维莫司联合治疗组在既往接受过治疗的次数越多，获益越大EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰剂Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.亚组No.HR (95% CI)依维莫司更好安慰剂更好既往治疗次数123最近的治疗A

12、I抗雌激素其他最近治疗的目的晚期或转移性疾病的姑息性治疗辅助治疗既往氟维司群治疗是否既往化疗是仅新辅助或辅助治疗转移性疾病的治疗 (有或无新辅助或辅助治疗)否孕激素受体阳性是否118217389532122705861381196053061862325231840.10.30.51.010.0Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010. FIRST研究设计主要终点临床获益率次要终点 客观缓解率至进展时间缓解持续时间临床获益持续时间安全性探索性终点l 后续治疗最佳疗效l 血清肿瘤标记物改变患者中的后续临床结局激素受体阳性绝经后乳腺癌一线治疗的随机

13、(1:1)、II期、 开放研究(n=205)氟维司群 500 mg(500 mg i.m. 第0、14、28天，之后每28天治疗)n=102阿那曲唑1 mg(1 mg p.o. 每日)n=103进展进展入组时间2006.1-2009.1FIRSTFIRST研究次要终点：研究次要终点：TTPTTP芙仕得芙仕得 500mg500mg瑞宁得瑞宁得 1 mg1 mg中位TTP (月)23.423.413.11.00.80.60.40.20.00612182430364248时间 (月)HR=0.6695%CI=0.47-0.92P=0.01瑞宁得 (n=103)芙仕得 (n=102)无进展生存患者的比

14、例Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.氟维司群氟维司群 500 mg 500 mg绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌（晚期一线）阿那曲唑阿那曲唑1mg1mg主要终点：主要终点：TTPTTP次要终点：次要终点：OSOS，ORRORR，CBRCBR，DoRDoR， DoCBDoCB，QoLQoL，SafetySafety探索性终点：生物标记物等探索性终点：生物标记物等FALCON（III期）To be continued To be continued 使用不同类型AI的序贯治疗中位TTP 3-5个月Miller WR, et al. Breast

15、Cancer Res 2012; 14:201.初始治疗二次治疗例数客观缓解(%)TTP(月)阿那曲唑或来曲唑依西美坦 238.75.1阿那曲唑依西美坦 12-4.4阿那曲唑依西美坦 508.05.0阿那曲唑或来曲唑依西美坦 1145.04.5阿那曲唑或来曲唑依西美坦 3119.43.2阿那曲唑或来曲唑依西美坦 300.04.0阿那曲唑或来曲唑依西美坦 6020.03.2阿那曲唑或来曲唑依西美坦 1054.83.2Miller WR, et al. Breast Cancer Res. 2012 Jan 19;14(1):201. 辅助AI治疗失败后的选择？孕激素他莫昔芬氟维司群 500一 线

16、治疗辅助治疗二线治疗氟维司群 500SAISAISAI+依维莫司NSAI他莫昔芬SAI+依维莫司辅助TAM治疗失败后的选择？孕激素他莫昔芬氟维司群500NSAISAI氟维司群 500NSAINSAI一线治疗辅助治疗二线治疗依维莫司+SAISAITAM治疗失败后，换用氟维司群500mg的PFS长达8.1个月初始治疗研究名字二次治疗N客观缓解(%)临床获益(%)TTP(月)三苯氧胺/ 其他AO如托瑞米芬FEM-INT-01AI35619.1275.7三苯氧胺/ 其他AO如托瑞米芬FEM-INT-01AI35712.3235.7三苯氧胺/ 其他AO如托瑞米芬0020/0021AI42316.540.94.1三苯氧胺/ 其他AO如托瑞米芬0020/0021氟维司群 (250mg) 42819.243.55.5三苯氧胺/ 其他AO如托瑞米芬China CONFIRM氟维司群 (250mg)63-5.6(PFS)三苯氧胺/ 其他AO如托瑞米芬China CONFIRM氟维司群 (500mg)58-8.1(PFS)辅助TAM治疗失败后的选择？孕激素他莫昔芬氟维司群500NSAI SAI氟维司群 50