有机化学对映异构.ppt

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1、第五章对映异构第五章对映异构第五章第五章 对映异构对映异构3.1 3.1 旋光性旋光性3.2 3.2 手性与对称性手性与对称性3.3 3.3 具有一个手性碳原子化合物的对映异构具有一个手性碳原子化合物的对映异构3.4 3.4 对映异构体构型标记法对映异构体构型标记法3.5 3.5 具有两个和两个以上手性碳原子化合物的对映异构具有两个和两个以上手性碳原子化合物的对映异构3.6 3.6 含假手性碳原子化合物含假手性碳原子化合物3.7 3.7 环状化合物的对映异构环状化合物的对映异构3.8 3.8 对映异购与构象对映异购与构象3.9 3.9 不含手性碳原子的化合物的对映异构不含手性碳原子的化合物的对

2、映异构3.10 3.10 外消旋体的拆分外消旋体的拆分3.11 3.11 对映异构与生物活性对映异构与生物活性对映异构分子的结构分子的结构分子的构造分子的构造分子的立体结构分子的立体结构分子中原子相互联结的方式和次序分子中原子相互联结的方式和次序分子中原子在空间的排列方式分子中原子在空间的排列方式同分异构现象同分异构现象构造异构构造异构立体异构立体异构碳链异构、官能团异构、官能碳链异构、官能团异构、官能团位置异构、互变异构等团位置异构、互变异构等构象异构构象异构构型异构构型异构顺反异构顺反异构 对映异构对映异构对映异构对映异构物质的旋光性很早就被发现，如石英晶体等无机晶物质的旋光性很早就被发现

3、，如石英晶体等无机晶体的旋光性早已被人们所知。但对有机化合物旋体的旋光性早已被人们所知。但对有机化合物旋光性的认识则较晚。光性的认识则较晚。1848年，路易年，路易巴斯德巴斯德(Louis Pasteur, 18221895)对酒石酸钠铵对酒石酸钠铵晶体的研究，为旋光异构现象即对映异构现象奠晶体的研究，为旋光异构现象即对映异构现象奠定了理论基础。定了理论基础。v具有旋光异构的分子具有什么特性呢？具有旋光异构的分子具有什么特性呢？ 首先是在生物化学上，它们往往表现出不同的首先是在生物化学上，它们往往表现出不同的性质来，如丙氨酸，它有两种分子，当把它们性质来，如丙氨酸，它有两种分子，当把它们作为某

4、种细菌的食物时，只有一种被吃掉，而作为某种细菌的食物时，只有一种被吃掉，而另一种完全保留下来。可见在生物体中的选择另一种完全保留下来。可见在生物体中的选择性是很高的。这对于生物化学当然是相当重要性是很高的。这对于生物化学当然是相当重要的。的。对映异构起源Crystals of Sodium Ammonium Tartrate酒石酸钠铵晶体早期发现1848年年巴斯德巴斯德对映异构对映异构v天然化合物中常见天然化合物中常见Vc右旋体可医治坏血病右旋体可医治坏血病;谷氨酸右旋体有调谷氨酸右旋体有调味作用味作用;麻黄碱右旋才能舒张血管治高血压麻黄碱右旋才能舒张血管治高血压v旋光相反的异构体则无用甚至有

5、毒旋光相反的异构体则无用甚至有毒v大部分氨基酸是左旋体大部分氨基酸是左旋体v反应停治孕妇反应，但其旋光相反的异构反应停治孕妇反应，但其旋光相反的异构体则致畸体则致畸反应停：五十年恩怨反应停：五十年恩怨Thalidomide(反应停）反应停）一种治疗早期妊娠反应的药物，有很好一种治疗早期妊娠反应的药物，有很好的止吐作用。许多有呕吐反应的早期妊的止吐作用。许多有呕吐反应的早期妊娠妇女，服用此药后，可迅速把妊娠反娠妇女，服用此药后，可迅速把妊娠反应性呕吐停住，因而取名为应性呕吐停住，因而取名为“反应停反应停”。 反应停反应停 其他名称：沙利度胺其他名称：沙利度胺 太胺呱啶酮太胺呱啶酮 太谷山亚胺太谷

6、山亚胺 太咪呱啶酮太咪呱啶酮主要成分：主要成分： 性状：片剂。性状：片剂。功能主治：为一种镇静剂，对于各型麻风反应如发热、结节红斑、神经痛、关节痛、淋巴结肿大等，有一定功能主治：为一种镇静剂，对于各型麻风反应如发热、结节红斑、神经痛、关节痛、淋巴结肿大等，有一定疗效，对结核样型的麻风反应疗效稍差。对麻风本病无治疗作用，可与抗麻风药同用以减少反应。疗效，对结核样型的麻风反应疗效稍差。对麻风本病无治疗作用，可与抗麻风药同用以减少反应。用法及用量：口服：每日用法及用量：口服：每日100-200mg，分次服。对严重反应者，可增至，分次服。对严重反应者，可增至300-400mg（反应得到控制即逐（反应得

7、到控制即逐渐减量）。对长期反应者，需要较长期服药，每日或隔日服渐减量）。对长期反应者，需要较长期服药，每日或隔日服25-50mg。不良反应和注意：本品有强烈致畸作用，妊娠妇女禁忌。非麻风病病人不应使用此药。不良反应有口干、头不良反应和注意：本品有强烈致畸作用，妊娠妇女禁忌。非麻风病病人不应使用此药。不良反应有口干、头昏、倦怠、恶心、腹痛、面部浮肿等。近年发现本品有免疫抑制作用，可用于骨髓移植。昏、倦怠、恶心、腹痛、面部浮肿等。近年发现本品有免疫抑制作用，可用于骨髓移植。v 1953年，瑞士的一家名为年，瑞士的一家名为Ciba的药厂（现药界巨头瑞士诺华的前身之一）首的药厂（现药界巨头瑞士诺华的前

8、身之一）首次合成了一种名为次合成了一种名为” Thalidomide”的药物。此后，的药物。此后，Ciba药厂的初步实验表明，药厂的初步实验表明，此种药物并无确定的临床疗效，便停止了对此药的研发。此种药物并无确定的临床疗效，便停止了对此药的研发。v 然而当时的联邦德国一家名为然而当时的联邦德国一家名为ChemieGruenenthal的制药公司对反应停颇的制药公司对反应停颇感兴趣。他们尝试将其用做抗惊厥药物以治疗癫痫，但疗效欠佳，又尝试将感兴趣。他们尝试将其用做抗惊厥药物以治疗癫痫，但疗效欠佳，又尝试将其用做抗过敏药物，结果同样令人失望。但研究人员在这两项研究过程中发其用做抗过敏药物，结果同样

9、令人失望。但研究人员在这两项研究过程中发现，反应停具有一定的镇静安眠的作用，而且对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗现，反应停具有一定的镇静安眠的作用，而且对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。此后，在老鼠、兔子和狗身上的实验没有发现反应停有明显的副作效极佳。此后，在老鼠、兔子和狗身上的实验没有发现反应停有明显的副作用（事后的研究显示，其实这些动物服药的时间并不是反应停作用的敏感用（事后的研究显示，其实这些动物服药的时间并不是反应停作用的敏感期），期），ChemieGruenenthal公司便于公司便于1957年年10月月1日将反应停正式推向了日将反应停正式推向了市场。市场。v 此后不久，反应停便成了此后不

10、久，反应停便成了“孕妇的理想选择孕妇的理想选择”（当时的广告用语），在欧洲、（当时的广告用语），在欧洲、亚洲、非洲、澳洲和南美洲被医生大量处方给孕妇以治疗妊娠呕吐。亚洲、非洲、澳洲和南美洲被医生大量处方给孕妇以治疗妊娠呕吐。v 到到1959年，仅在联邦德国就有近年，仅在联邦德国就有近100万人服用过反应停，反应停的每月销量万人服用过反应停，反应停的每月销量达到了达到了1吨的水平。在联邦德国的某些州，患者甚至不需要医生处方就能购买吨的水平。在联邦德国的某些州，患者甚至不需要医生处方就能购买到反应停。但是在美国，因为有报道称，猴子在怀孕的第到反应停。但是在美国，因为有报道称，猴子在怀孕的第23到到

11、31天内服用反天内服用反应停会导致胎儿的出生缺陷，美国食品和药品管理局（应停会导致胎儿的出生缺陷，美国食品和药品管理局（FDA）的评审专家极）的评审专家极力反对将反应停引入美国市场。最终，力反对将反应停引入美国市场。最终，FDA没有批准此种药物在美国的临床没有批准此种药物在美国的临床使用，而是要求研究人员对其进行更深入的临床研究（后来的事实证明，这使用，而是要求研究人员对其进行更深入的临床研究（后来的事实证明，这是一项多么明智的决定！）。是一项多么明智的决定！）。v 到了到了1960年，欧洲的医生们开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升。年，欧洲的医生们开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上

12、升。这些婴儿有的是四肢畸形，有的是腭裂，有的是盲儿或聋儿，还有的是内脏这些婴儿有的是四肢畸形，有的是腭裂，有的是盲儿或聋儿，还有的是内脏畸形（后来的追踪调查显示，其实早在畸形（后来的追踪调查显示，其实早在1956年年12月月25日，世界上第一例因母日，世界上第一例因母亲在怀孕期间服用反应停而导致耳朵畸形的婴儿就出生了）。亲在怀孕期间服用反应停而导致耳朵畸形的婴儿就出生了）。v 1961年，澳大利亚悉尼市皇冠大街妇产医院的麦克布雷德医生发现，他经治年，澳大利亚悉尼市皇冠大街妇产医院的麦克布雷德医生发现，他经治的的3名患儿的海豹样肢体畸形与他们的母亲在怀孕期间服用过反应停有关。麦名患儿的海豹样肢体

13、畸形与他们的母亲在怀孕期间服用过反应停有关。麦克布雷德医生随后将自己的发现和疑虑以信件的形式发表在了英国著名的医克布雷德医生随后将自己的发现和疑虑以信件的形式发表在了英国著名的医学杂志学杂志柳叶刀柳叶刀上。而此时，反应停已经被销往全球上。而此时，反应停已经被销往全球46个国家！个国家！v 此后不久，联邦德国汉堡大学的遗传学家兰兹博士根据自己的临床观察于此后不久，联邦德国汉堡大学的遗传学家兰兹博士根据自己的临床观察于1961年年11月月16日通过电话向日通过电话向ChemieGruenenthal公司提出警告，提醒他公司提出警告，提醒他们反应停可能具有致畸胎性。在接下来的们反应停可能具有致畸胎性

14、。在接下来的10天时间里，药厂、政府卫生部门天时间里，药厂、政府卫生部门以及各方专家对这一问题进行了激烈的讨论。最后，因为发现越来越多类似以及各方专家对这一问题进行了激烈的讨论。最后，因为发现越来越多类似的临床报告，的临床报告，ChemieGruenenthal公司不得不于公司不得不于1961年年11月底将反应停从月底将反应停从联邦德国市场上召回。联邦德国市场上召回。v 但此举为时已晚，人们此后陆续发现了但此举为时已晚，人们此后陆续发现了1万到万到12万名因母亲服用反应停而导万名因母亲服用反应停而导致出生缺陷的婴儿！这其中，有将近致出生缺陷的婴儿！这其中，有将近4000名患儿活了不到一岁就夭折

15、了。而名患儿活了不到一岁就夭折了。而且，因为在此后一段时间里，且，因为在此后一段时间里，ChemieGruenenthal公司一直不肯承认反应公司一直不肯承认反应停的致畸胎性，在联邦德国和英国已经停止使用反应停的情况下，在爱尔兰、停的致畸胎性，在联邦德国和英国已经停止使用反应停的情况下，在爱尔兰、荷兰、瑞典、比利时、意大利、巴西、加拿大和日本，反应停仍被使用了一荷兰、瑞典、比利时、意大利、巴西、加拿大和日本，反应停仍被使用了一段时间，也导致了更多的畸形婴儿的出生。段时间，也导致了更多的畸形婴儿的出生。反应停事件受害者反应停事件受害者v 1961年年底，联邦德国亚琛市地方法院受理了全球第一例控告

16、年年底，联邦德国亚琛市地方法院受理了全球第一例控告反应停生产厂家反应停生产厂家ChemieGruenenthal公司的案件。公司的案件。v 1969年年10月月10日，法庭经过近日，法庭经过近8年的审理，决定不采纳兰兹博士年的审理，决定不采纳兰兹博士的证言。但此种说法始终未能得到公众的广泛认可。的证言。但此种说法始终未能得到公众的广泛认可。v 1970年年4月月10日，案件的控辩双方于法庭外达成了和解，日，案件的控辩双方于法庭外达成了和解，ChemieGruenenthal公司同意向控方支付总额公司同意向控方支付总额11亿德国马克亿德国马克的赔偿金。的赔偿金。1970年年12月月18日，法庭作出终审判决，撤消了对日，法庭作出终审判决，撤消了对ChemieGruenenthal公司的诉讼，但法庭同时承认，反应停公司的诉讼，但法庭同时承认，反应停确实具有致畸胎性，并提醒制药企业，在药品研发过程中，应以确实具有致畸胎性，并提醒制药企业，在药品研发过程中，应以此为鉴。此为鉴。v 1971年年12月月17日，联邦德国卫生部利用日，联邦德国卫生部利用ChemieGruenenthal公司赔偿的款项