丹参类制剂及丹参活性成分改善脑循环作用机制的研究进展 附复方丹参制剂的临床应用研究进展.docx

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1、摘要：近年来，随着脑血管病的发病率不断升高，其相关病症已经严重的影 响了患者的生活质量。研究发现丹参类制剂及丹参活性成分具有明显的改善脑循 环作用，主要从改善脑部微循环、改善脑侧支循环以及促进侧支血管的新生3 个方面归纳总结了丹参类制剂及丹参活性成分改善脑循环的药理作用及作用机 制，旨在为丹参类制剂改善患者脑循环的应用提供理论依据。近年来关于脑血管相关疾病（如脑卒中等）已经成为严重危害人类健康的疾 病，因其发病前没有明显的征兆，但发病所致的死亡率以及致残率却不断升高 UJo改善脑循环在一定程度上可以治疗脑血管类疾病，大量研究表明丹参类制 剂及丹参活性成分具有显著改善脑循环作用2-3。相关研究4

2、-5表明目前临床上广泛应用中药注射剂来治疗各种类型的脑血 管疾病，常见的中药注射剂如丹红注射液、注射用丹参多酚酸盐和注射用丹参多 酚酸等，制剂组方的共同点是都含有丹参。国内外相关文献研究发现丹参的活性 成分主要包含两大类：脂溶性的丹参酮类化合物和水溶性的酚酸类化合物，水溶 性的酚酸类化合物主要成分为丹参素、原儿茶醛、迷迭香酸、丹酚酸A、丹酚酸 B、丹酚酸C等6；脂溶性丹参酮类化合物分属醍、酮型结构，其主要成分分别 为二氢丹参酮I、隐丹参酮、丹参酮I和丹参酮IlA等7。本文主要从3个方面 归纳总结了丹参类制剂及丹参活性成分改善脑循环的药理作用及作用机制，分别 为改善脑部微循环、改善脑侧支循环以及

3、促进侧支血管的新生，旨在为丹参类制 剂在临床上改善患者脑循环的应用提供理论依据。1改善脑部微循环脑部微循环是循环系统中最基本的结构与功能单位，是由微血管和微血流组 成，是调节脑中枢功能的重要条件之一，大多数的脑血管疾病的发生、发展都与 脑部微循环障碍有着密不可分的关系8-9。脑部微循环紊乱常见的原因是由于血 管通透性受损，血管通透性是指血管内允许各种物质通过的能力。改善脑部微血 管通透性主要有两个途径，一是改善内皮细胞膜的通透性，二是使内皮细胞的形 态发生改变，进而通道开放10-11。与此同时.，众多研究表明改善脑血管的通透 性、修复受损的脑组织内皮细胞均可以达到改善脑部微循环的作用12-13

4、。1.1 丹参类制剂丹红注射液、注射用丹参多酚酸盐、注射用丹参多酚酸是临床上常用来治疗 患者脑血管相关疾病的注射剂，具有显著改善脑部微循环作用，且临床应用安全 性较高，适合在临床推广，而其作用机制涉及多靶点，因此需要研究者继续研究。丹红注射液是一种由丹参、红花组成的中药复方制剂，药理研究发现丹红注 射液具有扩张脑血管功能，减轻血管收缩力，从而起到改善脑部微循环的作用 14o王钢15观察丹红注射液对脑血管冠脉综合征介入的治疗，对照组给予抗 凝、抗血小板、阿托伐他汀以及硝酸酯类药物进行治疗，丹红组在对照组的基础 上加用丹红注射液40 mL加入5%葡萄糖溶液250 mL iv。实验发现给药组丹红注

5、射液通过降低血管性假血友病因子（vWD）以及血浆内皮素-1 （ET-I）的表达量, 同时通过调节血清一氧化氮（NO）的水平，来改善脑血管的舒张能力，从而改 善脑部微循环的作用。注射用丹参多酚酸盐是从丹参中提取的丹参多酚酸盐类化合物，主要成分是 丹参乙酸镁，苗常青等16以大鼠脑中动脉闭塞为动物模型，观察注射用丹参多 酚酸盐对大鼠脑缺血再灌注损伤中血管内皮生长因子（VEGF）的变化，每只大 鼠ip丹参多酚酸盐2.02.4 mL （对照组ip等量生理盐水），探讨注射用丹参多 酚酸盐的作用机制，结果发现注射用丹参多酚酸盐组比对照组明显改善了大鼠脑 血管的通透性，主要作用机制是通过上调VEGF,来改善内

6、皮细胞膜的通透性， 从而实现改善脑部微循环的作用。注射用丹参多酚酸是由丹参中提取的水溶性有效成分制成，主要有丹酚酸、 迷迭香酸、紫草酸、丹酚酸Y等17。袁庆等18、黎莲娘等19实验研究证实 注射用丹参多酚酸可通过激活Shh信号通路，最终上调脑梗死区域的神经生长因 子如脑源性神经营养因子(BDNF)和胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)的 表达，使脑神经前体细胞、少突胶质前体细胞发生增殖分化，从而保护脑组织的 内皮细胞，实现改善脑部微循环的作用。祝杏园20以局灶性脑梗死小鼠为模型，给药组ip注射用丹参多酚酸溶液 15mgkg;对照组ip给予0.9%生理盐水4 mL,进行对比实验。结果发现给药组

7、注射用丹参多酚酸能显著提高小鼠脑血管的通透性，主要作用机制为下调脑组织 细胞基质金属蛋白酶(MMP-9)和水通道蛋白(AQP-4)的表达量，上调紧密连 接蛋白-5 (claudin-5)和封闭蛋白(OCCIUdin)的蛋白表达量，同时提高超氧物歧 化酶(SOD)活性并降低丙二醛(MDA)含量，实现改善小鼠的脑血管内皮细 胞的的通透性，从而改善脑部微循环。唐浩等21以大鼠右侧大脑中动脉缺血再灌注为模型，实验结果发现注射用 丹参多酚酸能够显著的改善大鼠脑部微循环，主要作用机制是通过抑制还原型氧 化酶(NADPH)活化蛋白p47-phox p67-phox以及gp91-phox的增加，来调节 活化蛋

8、白激酶(AMPK)、蛋白激酶B (AKT)、蛋白激酶C (PKC)的表达量， 从而改善脑部微循环作用。1.2 丹参活性成分脑组织的微血管是血液和神经组织细胞进行物质交换的重要场所，丹参素、 丹酚酸B等酚酸类物质可以通过调节血流速度，保护内皮细胞，减轻脑组织水 肿，从而实现改善脑部微循环的作用。李玉娟22实验研究发现以连续静脉输注脂多糖引起的小鼠脑部微循环障 碍为模型，采用生物显微镜微循环观察系统，动态观察在脂多糖输注的不同时间 段下，小鼠脑细静脉中红细胞的血流速、血管管径、白细胞滚动和黏附等的变化 情况，结果发现丹参素可以显著的改善脂多糖引起的小鼠的脑部微循环障碍，该 作用机制可能是通过抑制粒

9、细胞的黏附分子CDlIb、CD18和大脑皮层血管内皮 黏附分子-I(ICAMj)和内皮细胞选择素(E-Selectin)的表达，保护内皮细胞, 从而实现改善脑部微循环作用。李鉴2引研究了丹参素对内毒素血症大鼠脑微循环的影响，实验以大鼠股静 脉持续输注脂多糖90 min,观察活体大鼠软脑膜细静脉白细胞黏附数量和红细胞 流速的动态变化，结果发现丹参素可以明显抑制由脂多糖造成的白细胞黏附以及 血流速下降，同时使脑组织的水含量下降，从而实现改善脑部微循环作用。通过 实验结果可知，丹参素对脂多糖造成的脑部微循环障碍具有显著的改善作用。丹酚酸B是酚酸类化合物含量最多的成分，实验研究发现丹酚酸B可以显 著的

10、保护脑血管内皮细胞24。陈波等25以肿瘤坏死因子- (TNF-)介导的 软脑膜微静脉为实验模型，每只小鼠在注射TNF-前或后20 min静脉滴注5 01以151)的丹酚酸8,发现在丹酚酸B给药前、给药后均可显著的抑制TNR 诱导白细胞和内皮细胞黏附分子CD62L、CDIIb、CD18的表达，改善脑膜微 静脉通透性，保护脑血管内皮细胞膜，改善了由TNF-(I引起的脑部微循环紊乱, 通过实验结果可知，丹酚酸B具有显著改善脑部微循环的作用。2改善脑侧支循环及促进侧支血管生成脑侧支循环可以对受阻的血管进行代偿，重新建立脑组织的血液运输，从而 达到改善脑循环的作用，它包括WiniS环（一级侧支循环）、软

11、脑膜侧支血管（二 级侧支循环）和眼动脉、新生血管（三级侧支循环）26。文献报道VEGF对血 管内皮细胞有着直接或间接的影响作用，VEGF在新生血管（三级侧支循环）生 成中具有重大作用，因其具有修复血管、扩张血管、促进血管生成的能力，还可 以对脑神经起到保护的作用27。血管生成素（Ang）也是1个必不可少的血管 调节因子，在侧支血管的生成中发挥重要作用，明显发挥作用的是Ang-I和 Ang-2, Ang-I可以降低侧支血管的要缩和退化、降低血管通透性、促进侧支血 管内皮细胞层的修复功能；Ang-2在侧支血管闭塞或组织缺氧时在侧支血管的生 成中发挥作用28-29。2.1 丹参类制剂丹红注射液、注射

12、用丹参多酚酸均可以显著的改善脑侧支循环以及促进侧支 血管再生，其作用机制主要通过扩张血管、对缺氧损伤的脑侧支血管内皮细胞起 到保护作用，从而改善侧支循环或促进侧支血管再生。周鹏等30为研究丹红注射液对缺氧损伤脑侧支血管内皮细胞的保护机制， 采用原代培养乳鼠脑部微血管内皮细胞并建立缺氧4 h损伤模型，以不同浓度 （25、50 100mLL）的丹红注射液注射给药，结果发现丹红注射液明显对缺氧 损伤的脑侧支血管内皮细胞具有保护作用，其作用机制可能通过调节超氧化物歧 化酶的活性和丙二醛的水平，并通过明显下调MMP-9, ICAM-I, P53 mRNA的 表达，来实现改善脑侧支循环作用。智晓文等31研

13、究发现，对去甲肾上腺素预收缩血管的舒张作用进行研究， 结果显示丹红注射液通过收缩血管平滑肌来扩张血管，能够明显舒张去甲肾上腺 素及高钾预收缩的完整内皮血管，来实现改善脑侧支循环作用，其作用机制可能 与抑制受体、电压依赖的外钙内流以及三磷酸肌醇（IP3）受体介导的内钙释放 有关。综上,丹红注射液可以通过上调或下调相关基因来保护血管的内皮细胞层、 扩张血管等，从而发挥改善脑侧支循环的作用。王富江等32研究了注射用丹参多酚酸对局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠脑 组织细胞的影响，采用Longa法建立大脑中动脉栓塞脑缺血再灌注模型，缺血 1.5 h,再灌注24h后，尾静脉iv 21 mg/kg丹参多酚酸溶液和

14、等体积生理盐水。 实验结果显示注射用丹参多酚酸对大鼠大脑内皮细胞膜有保护作用，从而促进大 鼠的脑侧支循环，其作用机制可能与抑制胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和离子钙 接头蛋白抗体（IBA-I）的表达以及作用于高迁移率族蛋白通路和白细胞介素-8 （IL-8）信号通路等有关。李耀汝33以药物干预小鼠制造脑缺血小鼠模型，于缺血后24 h iv注射用丹 参多酚酸（高剂量30mgkg低剂量IOmgkg）,连续给药14d,实验发现注射 用丹参多酚酸可以通过作用于非受体型酪氨酸蛋白激酶（JAK2）、信号转导和转 录激活因子（STAT3）等通路来参与细胞增殖、分化及促进侧支血管的生成，并 通过上调PJAK2、P

15、STAT3、VEGF,促进Ang-I和Ang-2的表达，从而促进小 鼠脑缺血后侧支血管的新生，实现改善脑组织循环作用。2.2 丹参活性成分随着对促进脑侧支循环及血管再生重要性认识的逐渐加深，越来越多的学者 开始对其进行研究探索，寻找科学有效的改善脑侧支循环以及促进侧支血管再生 的作用机制。庄钦等34研究表明丹参的活性成分丹参酮IIA,丹酚酸A均能影响侧支血 管的新生，可以通过上调VEGF血小板源性生长因子(PDGF)等途径，并作 用于MMPs、磷脂酰肌醇3激酶(P13K)、AKT, 一氧化氮合成酶(eNOS)等通 路而发挥作用，起到修复血管、扩张血管、促进血管生成的能力。叶勇等35以鸡胚绒毛尿

16、囊膜(CAM)为模型，探讨丹参的活性成分丹参酮 IlA对血管生成作用的影响。以生理盐水为对照组，以不同浓度(0.005、0.010 0.015 mmolL)的丹参酮IlA为实验组进行对比实验,实验发现丹参酮IIA对CAM 模型血管的生成具有显著的影响作用，丹参酮IlA可以明显地促进CAM膜周围 的血管生成，同时显示以0.01OmOl/L丹参酮IIA组的CAM膜周围有大量血管生 成，且明显多于生理盐水组和溶媒对照组。王科等36研究发现丹参酮IIA对鼠新生血管具有显著的影响作用，采用碱 性成纤维生长因子(b-FGF)诱导小鼠腹壁基质胶(Matrigel)种植体方法与体 外培养大鼠腹主动脉环血管生成为模型，结果表明丹参酮IIAlO mg/kg高剂量组 和5 mg/kg低剂量组与内皮抑制素组的血红蛋白含量都较阴性对照组低，说明丹 参