2024炎症性肠病相关支气管扩张的研究进展要点（全文）.docx

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1、2024炎症性肠病相关支气管扩张的研究进展要点(全文)炎症性肠病(inf1.ammatorybOWe1.diSease,IBD)是一种慢性、非特异性的胃肠道炎性疾病，主要包括溃疡性结肠炎(U1.cerativeco1.itis,UO和克罗恩病(Crohnsdisease,CD)0研究表明，超过1/3IBD患者表现出肠外相关并发症。IBD相关肺损伤可累及代道、肺实质及胸膜等多个部位，可导致支气管扩张(bronchiectasis).间质性肺病、肺结节等系列并发症。IBD和支代管扩张分别代表肠道和气道的慢性炎性疾病,这两个部位存在诸多共性，主要表现为相似的黏膜结构及免疫反应，以及垂叁的环境风险因索

2、。目前IBD相关支气管扩张的发病机制尚不清楚，临床上也缺乏有效的监测和预防手段。因此，本文将阐述IBD相关支气管扩张的发病机制，重点探讨在IBD相关支气管扩张背坡卜肺肠轴的作用，特别是免疫应答和微生物群失衡如何影响肠道和气道的慢性炎症。一、流行病学研究表明超过1/3的IBD患者存在肠外相关并发症，但呼吸系统受累相对较少。IBD相关支气管扩张发病率为0.31%,在累及大气道的IBD相关肺损伤中发生率最高，较非IBD人群高出46%。值得注意的是，在UC患者中支气管扩张的发生率显著增加，较CD患者支气管扩张发病率高80%。反之，患有慢性阻塞性肺疾病的人群，其UC和CD的发病风险分别比正常人群高30%

3、和55%,提示IBD与肺部疾病之间可能存在密切联系。二、临床表现IBD相关支气管扩张可以发生在IBD诊断前或诊断后，甚至可以发生在IBD患者结肠切除术后。目前尚无研究表明其发病与IBD肠道炎症反应的时间顺序的关系。IBD相关支气管扩张常见的临床表现包括反复咳嗽和咳痰，部分患者存在反复呼吸道感染，伴或不伴IBD活动期的表现(腹痛、腹泻、黏液脓血便等)，通常对抗生素治疗反应不佳。然而部分患者可能不出现任何呼吸道症状C1.BD相关支气管扩张患者肺部影像学高分辨率CT可呈现出小叶中心结节、支气管壁增厚、支气管扩张及“树芽状”外观。在IBD相关支气管扩张患者中，支气管壁的病理变化与结肠黏膜的变化相似，两

4、者均表现为鹅卵石样变化、溃疡和黏膜内淋巴细胞浸润等。值得注意的是，即使在无呼吸道症状和肺功能正常的情况1.IBD患者气道内部仍可能存在低度炎症表现。三、IBD相关支气管扩张的发病机制()免疫反应1 .固有免疫的联系:固彳f免疫细胞如中性粒细胞，在IBD相关支气管扩张发病机制中可能发挥关键作用。肠道和气道的黏膜上皮均来源于内胚层,均具有柱状上皮、杯状细胞及黏膜下淋巴组织等，参与共同黏膜免疫系统的形成。肠道及气道固有免疫细胞包括中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞以及先天淋巴细胞等。中性粒细胞在IBD肠道上皮屏障损伤及支气管扩张气道上皮屏障损伤中均起着关键作用。肠道及气道的中性粒细胞被激活后

5、释放发白水解的，如中性粒细胞弹性蛋白除，破坏上皮黏膜细胞，从而影响肠道及气道黏膜的屏障完整性。Ussov等研究表明，在IBD状态下，气道的中性粒细胞异常聚集，中性粒细胞在气道聚集后分泌中性粒细胞弹性蛋白醯，过多的弹性蛋白醐会破坏肺泡结构、损害纤毛运动并剌激黏液分泌，导致黏液纤毛清除功能异常，增加气道慢性感染风险，最终导致支气管扩张。因此，我们推测IBD相关支气管扩张的发病机制中，IBD肠道的中性粒细胞向气道的迁移可能是发病机制之一。在旧D患者中，肠道炎症和上皮屏障完整性受损导致血清白细胞介素-6、肿病坏死因子、干扰素、血管内皮生长因子，以及细菌源性脂多糖的水平升高。上述因子及内毒索能够增加血管

6、通透性，促进IBD肠道中性粒细胞进入循环系统。循环系统中中性粒细胞的数成存在若稳态平衡，这由血管内边缘池来控制，而边缘池受特定器官的结构、中性粒细胞与血管内皮的激活状态和血流状态的影响。通常情况卜.，中性粒细胞在肺中停留的时间很短，但在炎症期间，固有免疫细胞会分泌炎性因子，导致中性粒细胞CD1.1.b表达增加，并改变其构象，从而启动中性粒细胞进入激活状态。此时，激活状态的中性粒细胞田径增大，超过肺微血管的直径，导致中性粒细胞在肺部滞留时间延长，从而在肺部聚集。中性粒细胞的启动(priming)是一个可逆的过程。肺是中性粒细胞去启动(de-priming)的关键解剖部位。当肺部损伤时，肺中性粒细

7、胞去启动的能力受到损害C此外，大量激活状态的中性粒细胞在肺部的聚集会导致肺中性粒细胞去启动功能障碍，进一步加剧对肺部的损伤。在IBD的背景卜这一现象尤为重要，因为IBD患者循环系统的中性粒细胞常处于激活状态。肺部聚集的中性粒细胞分泌大量中性粒细胞弹性蛋白酸直接破坏气道上皮细胞导致支气管扩张，在此基础上黏液清除细菌能力下降，使气道反复感染导致支气管扩张的恶化。Adenis等研究表明在CD患者中，肠道上皮及气道上皮通透性增加，可能促使IBD肠道的中性粒细胞向气道的迁移。同时，相关研究提示在IBD相关支气管扩张咳嗽、咳拨症状明显患者的肺泡灌洗液中多为中性粒细胞。因此，在IBD状态下，全身激活状态的中

8、性粒细胞、细胞因子及细菌源性脂多糖以及气道上皮通透性增加的相互作用，可能促使中性粒细胞向气道迁移，从而导致支气管扩张发生风险因素的增加。2 .适应性免疫的联系：T淋巴细胞可能在IBD相关支气管扩张发病机制中发挥一定作用。在IBD与支气管扩张中均存在T淋巴细胞介导的炎症反应。有研究表明T淋巴细胞归巢至肺部是通过Q41.整合素和VCAM-I或冏困淋巴结地址素(PeriPhera1.nodeaddressin,PNAd)和1.-选择素之间的相互作用介导的。同时，T淋巴细胞经过4(11-VCAM-1.轴及识别PNAd归巢至肠道是IBD活体内的重要途径。研究发现在IBD肠道炎症期间表达非组织特异性的趋化

9、因子，例如趋化因子受体3(CXCChemokinereceptor3,CXCR3)和C-C趋化因子受体5(CCChemokinereceptor5,CCR5)的T淋巴细胞群在肠道中富集，同时这两种受体的T淋巴细胞群也存在于气道中。肠道炎症期间的T淋巴细胞可能与气道上皮细胞表面的CD621.PNAd相互作用错误!便至肺。单独的T淋巴细胞错误归巢可能不足以驱动IBD相关支气管扩张的发生JBD相关支气管扩张患者气道中可能存在某种与肠道相同的抗原诱导T淋巴细胞的激活和增殖。研究表明当IBD相关支气管扩张患者的咳嗽、咳痰症状不明显时肺泡液洗液中多为淋巴细胞.另外，研究提示T淋巴细胞在支气管扩张急性加重期

10、发挥着一定作用，目前T淋巴细胞在IBD相关支气管扩张中的具体机制有待阐明。(二)肺肠轴与生态失调微生物群的失衡与IBD及支气管扩张发生发展密切相关。在健康个体中，肠道和气道的“核心”微生物群均主要由厚壁菌门(Firmicutes)拟杆菌门(Bactcroidctes)、变形菌门(Proteobacteria)和放线菌门(Actinobacteria)组成。这些微生物群并非固定不变，受感染、炎症、抗生素使用等多种因索影响而发生改变，这种微生物群的改变被称为生态失调。越来越多的实验和流行病学证据强调了肠道微生物群与肺之间的重耍串扰，称为肺肠轴肠道微生物群组成的改变及其代谢物如短链脂肪酸(short

11、-chainfattyacids,SCFA)可能通过肺肠轴”影响气道微生物群组成及其免疫反应，在IBD患者中，典型的生态失调特征表现为肠道中厚壁菌门的多样性减少,伴随着促炎性细菌的增加和保护性细菌的减少，特别是缺乏产生SCFA的细曲，在其曲.群落中，也子曲.群(Basidiomycota)与子囊曲群(Ascomycota)的比例增加，尤其是白色念珠菌(Candidaa1.bicans)的比例升麻。抗生素的使用也导致宿主肠道生态失调以及机会性病原体的定植。少数患者在支气管扩张急性感染期时复发UC,这可能提示抗生素引起肠道生态失谢导致Ue的复发。另外有动物研究表明，抗生素治疗会导致病原菌如大肠杆菌

12、等从肠道扩散，最终定植于气道，使小鼠更容易呼吸道感染，从而导致肺功能障碍。支气管扩张患者的气道生态失调通常表现为以铜绿假单胞曲(Pseudomonasaeruginosa)和流感嗜血杆菌(Haemophi1.usinf1.uenzae)为主的微生态物成。除此之外,其他如卡他莫拉菌(MOraXe1.IaCatarrha1.iS)、肺炎克雷伯菌(K1.CbSiC1.Iapneumoniae)大肠埃希茵(Escherichiaco1.i)肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)等菌群也常见于支气管扩张患者的气道微生态中。Narayana1.等研究评估支气管扩张患者痰液、粪便的细菌

13、及真菌微生物群，结果表明链球菌和梭杆菌是最常见的气道细菌，而拟杆菌是最常见的肠道微生物群，念珠菌是气道和肠道真菌群落中最常见的真菌分类群。当仅分析肺部微生物组时，衍生的临床关联并不明显，然而，当结合肠道细菌进行共现分析时，关键微生物可分为高肠-肺相互作用蛆和低肠-肺相互作用蛆，前者与更严重的支气管扩张程度相关。在高肠-肺相互作用组中，观察到铜绿假单胞蔗、肠道拟杆菌和肠道酵母菌的显著增加。用铜绿假单胞菌感染的小鼠模型观察到小鼠肠道中拟杆菌丰度增加.而这在IBD中很关键，因为IBD中肠道拟杆菌丰度增加，可能通过肠-肺相互作用导致IBD相关支气管扩张的发生。在亚胺培南预处理小鼠后，这种相互作用被消除

14、，从而证实了针对肠道微生物群的处理可能对支气管扩张具有治疗潜力。肠道和肺部之间细菌和真菌重叠的总体比例较低，该结果表明不同部位之间的直接微生物相互作用可能性小，而间接相互作用的方式主要包括微生物代谢物如SCFA的分泌和宿主免疫的调节，其具体作用机制并未阐明。（三）微生物代谢物的联系H前缺少关于IBD相关支气管扩张发生时肠道微生态及气道微生态变化情况的研究。既往的IBD相关支气管扩张病例病原学检测结果呈相反的特点：（D在结肠切除术后IBD相关支气管扩张患者的痰培养及肺泡濯洗液病原学检测往往是阴性。这可能是术后IBD患者肠道症状缓解，及免疫调节药物或糖皮质激素减少所致。（2）IBD确诊后一部分患者

15、存在反复呼吸道感染，病原学检测结果包括并不限于铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌及肺炎链球菌等。既往研究表明旧D相关支气管扩张患者应用抗生素后临床疗效较差，应用吸入或口服激素后气道症状可快速缓解。此外，最近一项孟德尔随机研究表明肠道微生物群与IBD相关肠外表现C如结节病、间质性肺炎、特异性皮炎等）可能存在因果联系。然而，肠道微生物群在IBD相关支气管扩张中的具体机制尚不清楚。有学者提出，肠道微生物群可以通过微生物代谢物调节.气道免疫反应。肠道微生物代谢物如SCFA可以减缓自身免疫反应的发展。研究表明，高浓度的SCFA抑制促炎细胞因子,IBD患者肠道中缺乏产生SCFA的细菌，低浓度的SCFA可能会刺激气

16、道上皮细胞分泌促炎细胞因子，导致中性粒细胞聚集，加重炎症。另夕卜，研究表明SCFA可以通过调节巨噬细胞及促进调节性T细胞(regu1.atoryTce1.1.)的生成减轻中性粒细胞弹性景白的诱导的炎症和肺气肿，从而改善小鼠呼吸道疾病。目前关于微生物代谢物如SCFA是否参与旧D相关支气管扩张的发病机制仍需进一步研究探索。四、总结目前关于IBD相关支气管扩张的具体发病机制尚不完全明确,主要认为有以卜3个方面：(1)肠道和气道在胚胎学、结构和生理学上具有共性，旦具备相似的免疫学特征；(2)在IBD状态下，中性粒细胞和淋巴细胞从肠道到气道的迁移被视为支气管扩张病理过程的关键因索；(3)在肺肠轴作用下，肠道和气道的生态失调可能存在密切联系。IBD相关支气管扩张疾病发展的时间I1.原序、气道与肠道微生态的变化以及肺肠轴发挥的具体机制仍需进一步研究探索。深入研究这些机制对于IBD相关支气管扩张患者的早期发现、诊断和干预至关重要，这不仅有助于避免进一步的肺部损伤,而且对于