中国遗传性共济失调诊治专家共识2024年版.docx

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1、中国遗传性共济失调诊治专家共识2024年版遗传性共济失调(hereditaryataxia,HA)是一大类以共济失调为主要特征的神经遗传性疾病。主要病变部位为小脑、脑干、脊髓及其传导纤维，亦可累及大脑皮质、基底核、丘脑、脑神经、脊神经、自主神经等。HA具有高度的临床异质性，从婴儿期到成年期均可发病，临床表现以共济运动障碍为主，伴有锥体束、锥体外系症状以及周围神经病等神经系统受损表现，也可累及心脏、内分泌、骨骼、皮肤、视网膜等神经系统以外的器官系统。遗传方式包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X-连锁遗传和线粒体遗传，散发病例亦不少见，提示HA具有高度遗传异质性。核甘酸重复序列异常扩增突变，

2、特别是三核甘酸重复序列异常扩增突变是HA的主要病因之一；基因组错义/无义突变、插入/缺失突变、剪切位点突变等是HA的另一类主要病因，但仍有部分患者未找到致病基因及其变异。目前大部分HA尚无对因治疗方法，临床上多以对症治疗为主，结合康复治疗、护理照料；少部分HA亚型经特殊治疗后症状可显著改善。近10年来，HA的诊疗研究取得了较大进展。为更好地提升临床医师对HA的规范化诊治水平，我们对2015版遗传性共济失调诊断与治疗专家共识进行了更新和完善，并基于循证医学证据制订了推荐意见。本专家共识的推荐等级和证据级别标准参考了中国肝豆状核变性诊治指南2021。分子分型HA遗传异质性大，根据遗传方式可将HA分

3、为以下4种。一、常染色体显性小脑性共济失调(autosoma1.dominantcerebe1.1.arataxia,ADCA)ADCA患者一般在3050岁隐袭起病，病情缓慢进展，也有儿童期、青少年期及老年期起病者。1 .脊髓小脑性共济失调(SPinoCerCbeIIarataxia,SC)：是最常见的ADCA,目前已发现的SCA亚型(基因型)已超过50种，小脑性共济失调和小脑、脑干、脊筋变性荽缩是其共同特征，不同亚型其他临床症状和体征有所差异。脊髓小脑性共济失调3型/马查多-约瑟夫病(spinocerebe1.1.arataxiatype3/Machado-Josephdisease,SC3

4、MJD)是最常见的SCA亚型，约占中国SCA患者的2/3,其次为SCA2、SCAI亚型，其他亚型少见。SCA的遗传病因包括：(1)致病基因编码区内CG三核昔酸重复序列异常扩增突变，如包括SCA1、SCA2、SCA3MJD.SCA6、SCA7、SCA1.7、SC51以及齿状核红核苍白球路易体萎缩(dentatorubra1.-pa1.Iido1.uysianatrophy,DRP1.A)在内的8种多聚谷氨酰胺(Po1.yg1.utamine,po1.yQ)病；(2)致病基因非编码区内三/多核甘酸重复序列异常扩增突变，如SCA8、SCA1.O,SCA27B、SCA31、SCA36、SCA37、伴神

5、经病变和前庭反射消失的小脑性共济失调综合征(cerebe1.1.arataxiawithneuropathyandvestibu1.araref1exiasyndrome,CANVAS)等；(3)其他突变(点突变、插入/缺失突变等)，如SCA5、SCAI3、SCA1.4、SCAI5、SCAI9、SCA28等。在部分由于动态突变(dynamicmutation)导致的SCA患者中，异常扩增的重复序列拷贝数在代间传递过程中可能会出现进一步扩增，导致子代SCA患者发病年龄提前且症状加重的现象，称为遗传早现(anticipation)；也有少部分患者的异常扩增重复序列拷贝数在代间传递过程中出现缩减；内

6、含子区动态突变患者的遗传早现不常见。2 .发作性共济失调(episodicataxia,E)：是一类中枢神经系统离子通道病，目前已鉴定了9个亚型(基因型)，主要特征为反复发作性的小脑功能障碍。EA在中国较为罕见，仅见零星报道。二、常染色体隐性小脑性共济失调(autosoma1.recessivecerebe1.1.arataxia,ARCA)ARCA患者多于儿童期、青少年期起病，也可见成年期起病患者。目前已发现的ARCA亚型(基因型)超过百余种，代表性疾病如下。1 .常染色体隐性遗传性痉挛性共济失调CharIeVOiX-SagUenay型(autosoma1.recessivespastica

7、taxiaofChar1.evoix-Saguenay,RSCS)：由SACS基因突变所致，以进行性小脑性共济失调、双下肢痉挛和周围神经病为主要表现，多于儿童期发病。2 .共济失调毛细血管扩张症(ataxiate1.angiectasia,T)：由ATM基因突变所致，以进行性小脑共济失调、球结膜与皮肤的毛细血管扩张和反复呼吸道感染等为特征，多于儿童期发病。3 .共济失调伴眼动失用症(ataxiawithocu1.omotorapraxia,O)：包括AOA1.A0A4共4种亚型(基因型)，分别由APTX、SETX.PIK3R5及PNKP基因突变所致，典型临床表现包括小脑性共济失调、锥体外系症状

8、、眼动失用及周围神经病等，多于儿童期、青少年期发病。4 .共济失调伴维生素E缺乏症(ataxiaWithvitaminEdeficiency,AVED)：由-TTP基因突变所致，临床表现包括小脑性共济失调、腱反射减弱或消失、深感觉障碍、锥体束征、周围神经病及骨骼畸形、视网膜色素变性等，通常在20岁之前发病，早期补充维生素E可显著改善共济失调等症状。5 .脑腱黄瘤病(CerebrOtendinoUSxanthomatoses,CTX)：由CYP27A1基因突变所致，典型临床表现包括小脑性共济失调、早发性动脉粥样硬化、腱黄瘤、白内障、慢性腹泻、锥体束征、周围神经病等，发病年龄从婴幼儿期到成年期不等

9、。6 .弗里德赖希共济失调(FriedreiChataxia,FRDA)：主要由致病基因FXN内含子区GAA三核甘酸重复序列异常扩增突变所致，少数由点突变导致。FRDA主要病变部位涉及小脑、脊髓、周围神经等神经系统和心血管、内分泌、骨骼等器官系统，发病年龄常小于25岁。FRDA是欧洲ARCA人群中最常见的亚型，但在中国未见基因确诊的病例报遒。三、X连锁遗传性共济失调常见的是脆性X相关性震颤/共济失调综合征(fragi1.eX-associatedtremorataxiasyndrome,FXTS)oFXTAS是一种晚发性神经退行性疾病，由X染色体上FMRI基因5UTR区的CGG三核音酸重复序列

10、异常扩增突变所致(CGG重复数目在55200个)，主要临床特征为意向性震颤、小脑性共济失调和认知障碍，发病年龄通常50岁。四、线粒体遗传性共济失调线粒体遗传性共济失调由线粒体DNA突变所致，呈母系遗传；主要包括线粒体基因突变导致的1.eigh综合征、肌阵挛癫痫伴破碎红纤维(myoc1.onicepiIepsywithraggedredfibers,MERRF)综合征、卡恩斯-塞尔综合征(KearnS-Sayresyndrome,KSS)及神经病、共济失调和视网膜色素变性(neuropathy,ataxia,andretinitispigmentosa)综合征等。临床表现HA临床异质性大，主要表

11、现可分为神经系统受累的症状体征及其他系统如心血管系统、内分泌代谢系统、骨骼系统及皮肤系统受累的症状体征两大类。一、神经系统临床表现(一)运动障碍1 .小脑性共济失调：(1)姿势及步态异常：行走不稳是大多数HA患者的首发表现，也是最常见的症状，表现为站立不稳，行走时呈两腿分开呈宽基底或醉酒步态，步态蹒跚易跌倒，随着疾病迸展可出现起坐不稳或不能，直至卧床。(2)精细运动障碍：为上肢共济失调的代表症状，表现为写字及持筷等动作不协调。(3)眼球震颤及眼动障碍：眼震可表现为水平性、垂直性、旋转性或混合性等；眼球运动障碍具体可表现为方波急跳(SqUarewavejerk)、平滑追踪异常(abnorma1.

12、smoothpursuit)、慢眼动(s1.owsaccade)、核上性凝视麻痹(SUPranUC1.eargazepa1.sy)、眼动失用(OCUIon1.Otorapraxia)、眼扑动(ocu1.arf1.utter)、视性眼阵挛(opsoc1.onus)等。(4)言语障碍：表现为发音生硬、声音强弱不等，呈爆发性语言；言语缓慢、单调而含糊或时断时续，呈讷吃语言或吟诗样语言。(5)吞咽障碍：表现为饮水呛咳、吞咽困难。(6)震颤i：以意向性宸颤为主，也可表现为姿势性或静止性震颤。2 .锥体束征：表现为躯干及四肢肌张力增高、腱反射亢进、靛/踝阵挛、巴宾斯基征阳性等，可出现痉挛性步态；常见于SC

13、A1.SCA2、SCA3/MJD、SCA7、AVED等亚型患者。3 .锥体外系表现：表现为帕金森样症状、手足徐动症、肌张力障碍、肌痉挛、舞蹈样动作等；常见于SCA1.、SCA2、SCA3MJD、SCA8、SCA1.7、DRP1.A、AOA等亚型患者。4 .周围神经病：表现为四肢肌萎缩、肌无力、肌束震颤、肌纤维颤搐等；常见于SCA2、SCA1.2、SCA36等亚型患者等。5 .其他运动障碍：如眼外肌麻痹、复视、面肌痉挛、肌阵挛等。(二)非运动障碍1.认知功能障碍：表现为注意力、记忆力受损，任务执行功能下降等；多见于SCA1.7、DRP1.A.CTX等亚型患者。6 .精神行为异常：表现为焦虑、抑郁

14、、睡眠障碍、冲动及强迫行为等。7 .癫痫：多见于SCA1.0、DRP1.A等亚型患者。8 .视神经及视网膜病变：表现为原发性视神经萎缩、视网膜色素变性等；多见于SCA7、FRDA等亚型患者。9 .听力障碍及嗅觉异常：多见于SCA36、FRDA.雷夫叙姆病(RefSUmdisease,RD)等亚型患者。10 自主神经病：表现为自主神经功能紊乱、排尿、排便障碍等；多见于CANvAS患者。11 感觉障碍：表现为感觉减退、感觉缺失、感觉异常、疼痛等；多见于SCA8、SCA23、SCA25、SCA46等亚型患者。二、其他系统临床表现1 .心血管系统病变：表现为心肌肥厚及心律失常如房室传导阻滞等；常见于F

15、RDA患者。2 .内分泌代谢系统病变：糖耐量异常、血糖升高或糖尿病等多见于FRDA、AT等患者；脂代谢异常可见于CTX、RD、FRDA及脊髓小脑性共济失调伴轴索性神经病变1型(SPinoCerebeI1.arataxiawithaxona1.neuropathytype1,SCN1)等患者；维生素E水平异常可见于AVED等患者。3 .骨骼畸形：表现为脊柱侧弯或后侧凸、弓形足等，常见于FRDA等患者。4 .皮肤病变：球结膜和耳、面、颈部等易暴露于日光的皮肤区域毛细血管扩张等，常见于AT等患者；个别SCR10患者可见巩膜和球结膜毛细血管扩张和弯曲；鱼鳞病，可见于RD等患者；红斑角皮症，常见于SC3

16、4等患者。辅助检查一、实验室生化检查多无明显异常，某些HA亚型患者可存在特征性生化指标异常，如血白蛋白降低可见于AoAI患者；血甲胎蛋白升高及免疫球蛋白降低可见于AT患者，另外血甲胎蛋白升高还可见于A0A2患者；血维生素E水平降低可见于AVED患者；血植烷酸水平升高可见于RD患者；血胆固烷醇水平升高可见于CTX患者；血胆固醇水平升高可见于AOA1、A0A2及SCANI患者；肌肉辅施Q1.O(coenzymeQ1.O)水平降低可见于原发性辅酶Q1.O缺乏症、AOA1.SCAR9、SCAR1.O等患者；糖耐量异常、血糖升高可见于FRDA患者等。二、神经影像学检查结构磁共振成像(StrUCtUra1.magneticresonanceimaging,sMRI)是评估HA患者脑萎缩情况的首选检查(I级推荐，B级证据)，可见小脑、脑干