隧道烘箱验证实施相关规范指南介绍.docx

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1、隧道烘箱验证实施相关规范指南介绍国内的法规对隧道烘箱验证要求主要是（GMP指南和国标等,国外也有一些标准指南可以参考，例如USP药典、PDA技术报告等。这里我们将针对不同药监组织的规范指南，从不同的方面展开介绍。有关隧道烘箱验证的常见的法规和指南主要有：药品GMP指南第2版无菌制剂上册中国药典JB/T20093-2015抗生素玻璃瓶表冷式陡道灭菌干燥机PDATR03USP1228.1干热去效原欧盟附录1无菌药品生产卜.面从隧道烘箱验证中常见的一些测试项，如空载热分布、负载热分布、负载热穿透、去热原等测试项时不同的标准进行说明:空载热分布药品GMP指南第2版无菌制剂JB/T20093-2015U

2、SP1228.I每列至少5支热电偶探头，用铜丝固定在不锈钢支架上（也可排成一行分两乂放置探头，其间隔距离为瓶子高度）然后进行预热，待达到控制温度时，以最快速度开动网带，这时探头随不锈钢网带进入隧道烘箱.温度数据采集频率应以10秒到30秒次将10支经检验合格的温度探头均布固定在输送网带上，后动加热程序，当隧道内的高温区温度达到设定值后，以设定速度启动输送网带运行，温度探头随网带进入隧道内，随机测定温度值，30秒记录一次，检查温度均匀性。虽然这些研窕往往是做的，但实际上价值有限“去热原隧道的空载温度分布变化总是远远大于陵道满栽时.1.1.此，对于去热原隧道，只规定了在满载条件下的温度研究。对干热隧

3、道的正常运行很重要的是在隧道和毗邻区药品GMP指南第2版无菌制剂JB/T20093-2015USP1228.1为宜，待最后一只探头进入冷却段时，程序结束，停止试验。将所有温度数据打印出来,查明冷点位置。空载热分布进行测状，隧道灭菌温差建议不得超过设定点2OO灭菌机空我热分布温差应在设定值的10（范圉内。域之间建立所需的气潦平衡。不适当的气流会导致正在处理的负载不均匀加热。温度分布测试在评价陵道变更方面可能很有价值。负我热分布PDTR03已装载隧道的温度分布研究评估了装载方式对加热区维持温度均一性的影晌，可与热穿透研究试验同时进行。对于装栽物的温度分布监测，温度探头可粘附在整近被探测容器的装载物

4、上，以便于探测部分处于容器上方，使探头能够充分与自由流动的空气接触。探头电阻不能与容罂接触。在包裹穿过加热区时，这些温度探头可在装载物宽度和长度的范围内用于测量温度均一性。任何空载时发现的传送带宽度上的冷点，在装载模式卜放盥温度探头时都应考虑到。温度探头的位置应作文件记录。在进行温度分布确认时，运行参数的进行确认和记录。隧道应在标示的传送带速度和加热区设定温度下操作。稳定状态或平衡时间应作定义。需确认的操作参数可能包含：每个探头位置测得的最低和最高湿度：不同探头间的温度差值：探头测得温度与设定温度间的差值。负载热穿透药品GMP指南第2版无菌制剂JB/T20093-2015USP1228.1PD

5、ATR03隧道烘箱的最差条件通常表现在第排、最后一排、输送带边缘以及中间堆放密度高的容器中。将10支温度探头均布固定在输送网带上的抗生素玻璃瓶内，启动加热程负载温度分布的评估可以使用经过校准的温度探头（即有线或无线温度探头定位在玻璃瓶组中并通过隧道来进热穿透研究可证实在最差操作条件（更渤的传送带速度和更低的设定温度）卜的最差装载方式能够达到并维持去热原的温度。药品GMP指南第2版无菌制剂JB/T200932015USP1228.1PDATR03每列至少5支热电偶探头，热穿透探头放置在容器中，并接触容器，以确保测定的温度是容器表面温度，而不是空气温度“由于气流很容易为灭菌瓶体所阴挡,瓶体本身的显

6、低点通常是热穿透效果最差的位置。因此热穿透数据能够真实反映出冷点的灭菌情况.号虑隧道烘箱采用单向流送风，瓶体上部的温度仅仅是空气温度，温度热分布和热穿透可以同时进行。序，当高温区温度达到设定值后，启动输送网带按设定速度运行，温度探头测得的温度由温度记录仪显示,30秒记录一次“热穿透试验重发3次。找到冷点位置，取冷点的时间与温度数据。抗生素玻璃版的当量灭菌时间应FHeI365min行。探头应放巴在与容器底部的玻璃物品直接接触的位置。温度测量应在玻璃瓶堆的第一排、中间（最高密度）和最后排，覆盖整个陞道宽度。在负载的每段，网带上应放置不少于5支温度探头。FD值是根据所有被测试位置的温度数据计算的。应

7、使用所有尺寸的容器进行研究，以确定最低的H）值位冏,FD值结果可用于支持在确认研究中评估的容器/条件的选择。在这些研究中，不需要进行温度分布测试。在准备玻璃器具装毂时，如果正常清洗过程中会有残留水，则试验时需要在带探头的物品中加入相应量的水。建立的生产线应能保证装载进入高汉区时尽可能的干燥应有足够数量的探头用于热穿透试验以描述该装载方式的温度特性。探头应接触容器内表面放置。装我中探头放置的位置应考虑温度分布试脸中发现的所有冷点.应使用示意图具体描述各个温度探头放置位置。FH值：计算每个探头位置的F值将有助于评估工艺的可比性，评价工艺重现性，或是冷点位置.去热原药品GMP指南第2版无菌制剂JB/

8、T20093-2015USP1228.1PDATK03热穿透测试时,一般选择大于1000单位的细萌内毒素指示剂放置在热穿透探头附近的容器中，同时进行挑战性试验，以证明其杀灭能力.将10支不小于1000单位的细菌内毒素分别加入到热穿透试验温度探头的近的抗生素玻璃瓶内，并做标记，随输送网带进入隧道应在隧道负栽内每个测试点附近至少采集5个样本（包括磁道负载温度分布研究中确定的最冷点），并检脸其处理后的内毒素含量,如果每个样品的内毒素量w0.1EU,则该工艺被认为是内毒素挑战试验可以与装载热穿透试验同时进行。在进行这些试验时，带E1.的玻璃容器与装有温度探头的玻璃容器必须不同,即不能在涂有内毒素的玻璃

9、容器中放置温度探头，试验应重药品GMP指南第2版无菌制剂JB/T200932015USP1228.1PDTR03可以接受的。复进行三次。欧盟附录1无菌药品生产中对于隧道烘箱验证要求如下:提供给隧道的所有空气应通过至少一-个HEPA过滤器，并应至少每半年检测一次，以证明空气过滤器的完整性。与灭菌后组件接触的任何隧道烘箱部件应进行适当的灭菌或消毒。在验证和/或日常生产中应考虑的关键工艺参数包括但不限于：传送带速度或在灭菌区的滞留时间；温度-最低温度和最高温度；物料/物品的热穿透：热分布/均匀性：通过与热分布和热穿透研究相关的空气压差曲线确定的气流。当使用热处理作为任何部件或产品接触设备/物料的除热原工艺的一部分时，应进行验证研究以证明该工艺能提供合适的FH值，并使内毒素浓度至少下降3个对数值。这一要求得到满足，不需要额外证明在这些情况卜的灭菌效果。在验证中应使用加有内毒素的容器，并通过全面的物料平衡对容器进行管理。容器应能代表正常生产的物料（涉及包装材料的组成、孔隙率、尺寸、标称容积）。还应证明内毒素的定量值和回收率。以上是针对布关隧道烘箱验证的常见的法规和指南不同标准的验证要求进行了对比，其中药品GMP指南第2版无菌制剂上册、PDA技术报告的要求更为详细，比如有布点的具体要求和示意图，在实际执行中，具有更好的参考价值。