新型抗凝药物的临床应用.ppt

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1、.新型抗凝药物的临床应用新型抗凝药物的临床应用 .1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010发霉的三叶草中的抗发霉的三叶草中的抗凝物质凝物质(K.P. Link)14-羟香豆素首次临羟香豆素首次临床应用床应用(O. Meyer)华法林机制阐华法林机制阐明明3(J. Suttie)华法林剂量华法林剂量调整调整/INR(ACCP和和NHLBI抗栓抗栓委员会委员会)口服凝血酶及直接口服凝血酶及直接Xa因子抑制剂关键因子抑制剂关键III期试验期试验4,5,6,7,8*：达比加群酯：麦克马斯特大学人口健康达比加群酯：麦克马斯特大学人口健康

2、研究所研究所阿哌沙班：杜克临床研究所阿哌沙班：杜克临床研究所利伐沙班：杜克临床研究所利伐沙班：杜克临床研究所依度沙班：依度沙班：TIMI研究组研究组医学博士发现医学博士发现肝素肝素2(McLean)肝素临床肝素临床应用应用对未发现的血浆对未发现的血浆因子的需求因子的需求(K. Brinkhous)肝素持续静脉输液肝素持续静脉输液; aPTT监测监测低分子量肝素低分子量肝素（LMWH） (J. Hirsch)年份年份抗凝药物发展历程抗凝药物发展历程.ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素(凝血酶间接抑制剂)1930sATIII + Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服

3、直接凝血酶抑制剂2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂2008 抗凝药物的发展历程抗凝药物的发展历程IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s.常见NOAC的作用机制及其与传统口服药物的区别-NOAC2起效快，效价恒定，与常用药物无起效快，效价恒定，与常用药物无相互作用，停药后作用快速逆转，相互作用，停药后作用快速逆转，无免疫原性，一般无需调整剂量。无免疫原性，一般无需调整剂量。VaXllXllXXVIITFIII纤维蛋白凝块VIIIa抑制抑制口服直接口服直接Xa因子抑制

4、剂因子抑制剂利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班依度沙班依度沙班口服直接口服直接IIa因子抑制剂因子抑制剂达比加群酯达比加群酯1.中华心血管病杂志血栓询证工作组. 中华心血管病杂志 2014; 42(5): 362 2.周建光 等. 临床药物治疗杂志 2013; 11(5): 8-14; 2.; 3.Haas S. J Thromb Thrombolysis. 2008;25(1):52-60. -a因子是凝血级联中的放因子是凝血级联中的放大位点大位点3， 在凝血级联反应在凝血级联反应中发挥重要作用，一个中发挥重要作用，一个a因子分子可产生近因子分子可产生近1,000个个凝血酶分子凝血酶分子VK维

5、生素维生素K拮抗剂拮抗剂 华法林华法林-华法林华法林1通过干扰维生素通过干扰维生素K合成，从而非合成，从而非特异性抑制维生素特异性抑制维生素K依赖性凝血依赖性凝血因子的合成，起效慢；因子的合成，起效慢；同时降低蛋白同时降低蛋白C活性，与某些副活性，与某些副作用相关作用相关.5华法林并非临床的最佳选择华法林并非临床的最佳选择.新型抗凝药分类新型抗凝药分类.世界首个 小分子直接凝血酶抑制剂阿加曲班凝血酶SEMINARS IN THROMBOSIS AND HEMOSTASISVOL. 23, NO. 6, 1997 .酶酶抑制剂的药理作用机制抑制剂的药理作用机制直接凝血酶抑制剂：阿加曲班、达比加群

6、等间接凝血酶抑制剂：肝素/低分子肝素等 是合成的精氨酸衍生物，是一种凝血酶抑制药。可逆地与凝血酶活性位点结合，通过抑制凝血酶催化或诱导的反应（包括血纤维蛋白的形成，凝血因子，和的活化，蛋白酶C的活化及血小板聚集）发挥抗凝作用。.静脉注射，起效快。用药后用药后1-31-3小时小时，可达稳态血药浓度。，可达稳态血药浓度。作用时间较短较短( (终端清除半衰期为终端清除半衰期为39-39-51min)51min)，停药后短期，停药后短期APTTAPTT或者或者ACTACT即即可恢复可恢复肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，基本肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，基本不受年不受年龄、性别和肾功能的影响龄、性别和肾功能的

7、影响。肝功能不全时应。肝功能不全时应加强监测，并适当减量。加强监测，并适当减量。.直接凝血酶抑制剂，例如阿加曲班/达比加群，由于抗凝作用不依赖于AT，所以可以抑制血栓中与纤维蛋白结合的凝血酶的活性；间接凝血酶抑制剂，例如肝素/低分子肝素，由于抗凝作用依赖于AT，而其的结合位点被纤维蛋白占据，所以不能抑制血栓中凝血酶的活性。. 由于阿加曲班分子量小， 对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用， 对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓作用，抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性。.直接直接aa因子抑制剂（如阿加曲班）：因子抑制剂（如阿加曲班）：相对分子质量低，能进入血栓内部，相对分子质量低

8、，能进入血栓内部，对血栓中凝血酶的抑制能力强于普对血栓中凝血酶的抑制能力强于普通肝素。通肝素。HITHIT及存在及存在HITHIT风险的患者风险的患者更适合使用。更适合使用。由于阿加曲班分子量小由于阿加曲班分子量小, , 对已经被纤对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用制作用, , 对那些对那些陈旧陈旧或者已经部分或者已经部分机机化的血栓化的血栓仍能发挥抗栓作用仍能发挥抗栓作用, , 抑制被抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性陈旧血栓结合的凝血酶的活性, , 因此因此阿加曲班不但适用于急性血栓形成阿加曲班不但适用于急性血栓形成, , 对于对于慢性病变慢性病

9、变仍然有相当的作用。仍然有相当的作用。当高度怀疑或确定当高度怀疑或确定HITHIT诊断时，应诊断时，应停用所有停用所有UFHUFH、LMWHLMWH和和VKAVKA，推荐给，推荐给予非肝素抗凝药，如凝血酶抑制剂予非肝素抗凝药，如凝血酶抑制剂阿加曲班阿加曲班、水蛭素或达那肝素。、水蛭素或达那肝素。肾肾功能不全功能不全的的HITHIT患者，建议首选凝患者，建议首选凝血酶抑制剂阿加曲班。血酶抑制剂阿加曲班。在应用在应用UFHUFH的过程中发生不能解释的的过程中发生不能解释的血小板计数下降血小板计数下降50%50%时，应该考虑病时，应该考虑病人是否发生人是否发生HITHIT。如是，应停止应用。如是，应

10、停止应用UFH UFH 。如果必须应用抗凝的病人，可。如果必须应用抗凝的病人，可以应用非肝素制剂如达那肝素、重组以应用非肝素制剂如达那肝素、重组水蛭素和水蛭素和阿加曲班阿加曲班。.XaXaATATAT循环利用抗凝血酶抗凝血酶 (AT).普通肝素平均分子量15000有相似的抗a和a活性低分子肝素平均分子量4000-5000抗a大于a活性戊糖平均分子量1728只有抗a活性.VTE的预防和治疗 -用于预防下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手或髋关节置 换术后静脉血栓形成。 -用于预防腹部手术后深静脉血栓形成。 -与华法林钠联用于急性深静脉血栓形成、急性肺栓塞。 -用于下肢急性浅表静脉血栓。用于

11、UA/NSTEMI患者紧急（120分钟）经皮冠状动脉介入（PCI）。用于治疗使用溶栓或初始不接受其他形式再灌注治疗的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。.达比加群：新型口服直接凝血酶抑制剂达比加群：新型口服直接凝血酶抑制剂达比加群为全新的直接凝血酶抑制剂全新的直接凝血酶抑制剂（DTI）,以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶(游离型或血栓结合型)活性而发挥强效抗血栓作用这是继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝血药物，具有里程碑意义具有里程碑意义.起效和失效迅速 2小时达到Cmax 半衰期：12-17小时药代/药效可预期，抗凝效果可预测 无需常规抗凝监测无具有临床意义的药物食物相互作用与细胞色素

12、P450相关的药物发生相互作用的风险较低.达比加群酯的临床应用 达 比 加 群 酯 适 用 于CHA2DS2-VASC评分1并合并右侧至少一项危险因素的非瓣膜病房颤患者。心力衰竭，NYHA心功能级高血压年龄75岁糖尿病先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞以下情况禁忌应用：重度肾功能不全（CrCl不足30ml/min)临床活动性出血或合并大出血风险的疾病合并禁忌药物者（具体见后）1. 人工瓣膜.达比加群酯150mg适用于大部分人群达比加群酯110 mg ：年龄75岁中度肾功能不全（CrCL 30-50 ml/min）合并使用具有相互作用的药物*HAS-BLED评分3分以上者*包括强效P-糖

13、蛋白抑制剂如胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血风险的药物如阿司匹林、氯吡格雷、非甾体抗炎药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂等。CHA2DS2-VASC评分1分以上的非瓣膜病房颤患者.26 达比加群不通过细胞色素P450代谢 联用强效P-gp抑制剂、诱导剂时会出现相互作用禁忌合用禁忌合用需要注意需要注意无显著影响无显著影响地高辛质子泵抑制剂H2受体抑制剂.1224小时停用达比加群酯（术前停服小时停用达比加群酯（术前停服1-2次）次）根据根据ACT值给予肝素值给予肝素拔鞘管后次日早晨恢复使用，部分高危患者当晚恢复拔鞘管后次日早晨恢复使用，

14、部分高危患者当晚恢复消融后应使用达比加群酯至少消融后应使用达比加群酯至少2个月个月达比加群酯可作为导管消融围手术期的备选抗凝药物. 高龄是房颤患者出血的高危因素；肾功能不全导致药物清除缓慢，引发出血风险。因此老年和肾功能不全的患者使用抗凝治疗均应谨慎。老年和肾功能不全患者达比加群酯的剂量建议. 任何抗凝治疗均会增加手术操作的出血风险。应根据患者的肾功能、手术出血风险暂时停用达比加群酯。.达比加群酯与其他抗凝药物之间的转换达比加群VKAs停用华法林，待INR2.0，立即起始达比加群达比加群VKAsCrCl50ml/min时，达比加群停药前3天开始给予华法林30ml/minCrCl2时，停用达比加

15、群转换后的最初一个月，严密监测INR达比加群肠外抗凝达比加群末次给药12小时后开始肠外抗凝达比加群下一次治疗时间前2小时内服用达比加群酯（持续静脉肝素）停药时服用达比加群酯.达比加群酯遗漏服药的处理 患者不慎遗漏服药： 若距下次用药时间大于6小时，仍能服用本品漏服的剂量 如果距下次用药不足6小时，直接服用下一次剂量.研究发现达比加群酯治疗组消化不良事件高于华法林组（包括上腹部疼痛、腹部疼痛、腹部不适和消化不良）消化不良症状通常为暂时性暂时性，且程度较轻程度较轻。预防：药物以整杯水服下、与食物同时服用、治疗基础消化道疾病等。临床可对症处理，例如用质子泵或H2受体拮抗剂治疗。.小分子抑制剂无需辅助

16、因子特异性、竞争性，直接作用于Xa因子活性中心同时抑制游离的、结合的Xa因子抑制凝血酶的生成作用于凝血级联反应的扩增阶段对凝血酶诱导的血小板聚集无直接作用，不影响初级止血功能利伐沙班NNONHOSClOOO.吸收20mg片剂空腹口服生物利用度为 66% 当与食物同服时，相对于空腹其平均 AUC 增加 39% ，几乎完全吸收，有很高的口服生物利用度分布血浆蛋白结合率9295%，分布容积中等代谢约2/3 需要代谢无活性循环代谢物产生 消除约1/3 以活性成分原型经尿液排泄 经代谢的2/3： 一半经肾脏消除，另一半经胆道消除.使用利伐沙班时大多无需监测利伐沙班为什么一般无需监测利伐沙班为什么一般无需监测?药代动力学和药效学可预测药代动力学和药效学可预测治疗窗宽治疗窗宽较少的药物、食物相互作用较少的药物、食物相互作用.使用利伐沙班时大多无需剂量调整使用利伐沙班时大多无需剂量调整通常情况下，影响用药剂量的因素通常情况下，影响用药剂量的因素 年龄 性别 体重 脏器(尤其是肝肾)功能使用华法林需要调整剂量使用华法林需要调整剂量 不同年龄、性别、体重、肝肾功能的患者剂量差异大使用利伐沙班大多可以按固定