中药注射剂的质量问题及解决途径.docx

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1、中药注射剂的质地问题及解决途径沉淀、难受、溶血、过敏反应、附加剂、酸域度等是当前影晌中药注射剂质量的几个实际问题。本章就上述几个问题产生的缘由及解决方法和留意事项等进行探讨。（一）难受问题中药注射剂皮卜.、肌肉注射或静脉注射时，经常发生.局部难受、红肿、硬结等。I.致痛因素除注射部位、注射方法或注射针头引起的难受（属机械剌激）外，化学剌激即中药注射剂药液本身所造成的难受，是致痛的主要因素。中药注射剂致痛因素可能有以下几个方面。（1）杂质的存在杂历包括鞋脑、蛋白质、树胶、叶绿素和淀粉等.鞅质的存在是引起难受的主要缘由。当含有糅质的药液被注入肌肉后，糅质与组织中的蛋白质结合成不溶性的糅酸蛋白。糅酸

2、蛋白难于被汲取，因此，造成注射部位难受、红肿及硬结等现象发生。含鞅质量越多，难受越厉害。只有将鞅质除净,难受才能减轻或消逝.此外，药液中含有蛋白质，也会对肌体有刺激性，而引起难受.这是由于机体组织对蛋白质等杂质汲取困难的原因。在检杳澄明度时，往往因为这部分杂质以肉眼所不能视察到的细小微粒长时间混悬于药掖中，造成澄明度虽然合格，但仍能引起难受的出现。（2）有效成分产生的剌激性一部分中药注射剂含有皂昔、愚:酸、懑酚、酚类、有机酸等成分，对机体组织有肯定的刺激性。皂甘是由于能降低表面张力而引起刺激性的。且这些化学成分注入机体后，由于对组织有较强的剌激作用，而引起局部难受、红肿及硬结现象。有资料报道，

3、黄苓昔注射给药时,也有较大的剌激性，这些成分浓度越高，刺激性越大。（3）注射药液不等渗高渗溶液（高于等渗浓度3倍以上）或低渗溶液注入机体后，均能产生局部组织的剌激而引起雄受。水蒸气蒸储法配制的注射剂，-般是低溶液，注入肌肉后有感受感觉,用氧化钠调成等渗溶液后（在100m1.药液中加入0.9g的氯化纳）则难受大大削减.如噌香注射剂在未调渗透压前其溶液为低渗透液，注射时难受，调成等渗溶液时，难受则大大减轻。如水提醒沉法配制的多成分中药注射剂，在高浓度状况卜（一般是每m1.相当2克以上生药）则可引起琲受，当浓度降低后，琲受则减轻。（4）PH值不相宜中药注射剂PH值大8.0小丁5.0,均可产生不同程度

4、的难受。因为，药液偏酸或偏碱，都对局部组织产生剌激。大多数中药提取液都偏酸性（PH值在1-5之间），在配制中若不调整PH值，经过灭菌后，PH值又E降，从而酸性更强，刺激性就更大了。2 .测定难受程度的方法测定中药注射剂引起难受的程度，时预知人体注射药物能否引起难受、红肿等具有肯定作用，实际工作中，可采纳小鼠后跖皮内注射法。其操作方法如卜;取I82（）g健康小白鼠（雌雄均可），每10只为1组，分药物组与比照组两姐，每鼠自一侧后跖皮内注射003m1.药液，注射后马上放入鼠笼中，并马上视察2min内的舐足、提足和踢足反应，并作统计。统计时，舐足以每一次计2分，提足或踢足一次相当舐足50次。每鼠各反应

5、计分之和即为该鼠的反应得分，将组内各尿反应得分相加，再除以小鼠数，即得小鼠对该药致痛反应的平均得分。比照组注射等渗氯化钠溶液，给药方法、统计方法与给药组一样.测定时，应在室温253OC下进行，以消退不同的室温，小鼠对痛反应的差异。有人做过小白鼠痛反应与人笳反应比较，在小白鼠痛反应平均得分为60分以下时，人痛反应可以忍受。在小鼠痛反应平均得分超过60分以上时,人痛反应达到不行忍受的程度.家男股四头肌测得的刺激性反应强度与小夙后跖皮内注射法测定的痛反应强度，并亦都呈平行关系。因此，用中药注射剂对家兔股四头肌的剌激度来估计其难受程度，是不合适的，不能用此剌激试验代替难受试验。3 .减轻难受的措施针对

6、致痛因索，可采纳以下措施来达到削减难受的F1.的。（1）除糅质热处理冷静置法：在有效成分不被破坏的前提下，通过加温处理，破坏靴质的胶体溶液，使糅质聚集。然后放入冰箱或冷库中冲置一段时间，使糅质全部沉淀。石灰乳法：在有效成分不与钙离子反应生成沉淀的条件卜.，则可在提取液中加入适S1.的石灰乳，使棘J贞与钙离了生成络合物而沉淀,达到除尽就侦的目的O明胶沉淀法：在提取液中加入适量的2%5%浓度的明胶溶液，利用糅质与蛋白质结合沉淀的特性，使糅质完全沉淀，然后再用乙解除去过量的明胶。域性醇沉淀法：利用鞋质可与破形成盐，在高浓度乙静中难溶解而析出来之理，可在提取液中先加乙冲，使含醇量达80%以上，再用6n

7、o1.1.氢氧化纳调整PH值8。或8.0以上，则棘质可形成盐类析出.有效成分在碱性条件下易分解破坏的中药注射剂不适合此法。酸性沉淀法：鞅质呈酸性，在酸性条件卜（PH值23）不溶于水而产生沉淀，故可在提取液中加入盐酸调PH值在23之间，使鞅质沉淀,然后再加入活性炭吸附而除去糅质。聚酰胺法：糅质分子中的羟基能够与聚觥胺形成纨键而被吸附。故在有效成分与聚酰胺吸附力弱时，可将提取液通过聚酰胺柱，以除去糅质。透析法：在有效成分的分子量比糅质小的状况下，可采纳透析法除棘质。超戏法：一般有效成分分子出较小，而软质分子最较大，可借鞋痂与有效成分分子量差异，用超渡法招糅质除去。除上述这几种方法外，还有氨水法、乙

8、酸乙酯法、净酸铅沉淀法、离子交换（2）除蛋白质法乙辞沉淀法：在含有蛋白质等杂质的提取液中加入乙醉，使含量达7O%75%以上，则乙醇能鲂破坏蛋白质形式的水化层，使蛋白质分子间相互粘连，形成较大的蛋白质团，发生变性而沉淀。热处理冷静置法：蛋白痂在加热条件下，会变性凝固，故可利用此原理除蛋白质。方法同除糅质.等电点法：蛋白质在等电点时，其溶解度最小而析出，故可调照适当的pH值，使提取液中的蛋白质处于等电点而析出。实际工作中，除棘质和蛋白质等杂质的方法很多，但效果牢靠的较少，并且，同一种方法在这种中药注射剂中的效果好，而在另一种中的效果差。其缘由，可能与所含杂质的化学成分不同有关系。因此，在配制中药注

9、射剂中，详细事物应详细分析，不能生披硬套，可选择几种方法协作运用。同时.，在除杂质过程中可进行糅质、蛋白质的定性检查以视察杂质是否除净“（3）除淀粉、粘液质、树胶多犍等方法中药原料含有大量淀粉，如采纳水煎提取有放成分，可选用高浓度乙醇（高于70%以上）将糊化的淀粉除去；或采纳冷浸或醉提取有效成分,然后用水沉淀的方法除净淀粉。除去粘液质和树胶的方法,是利用它们不溶丁,乙爵的性质，使它们沉淀出来“或利用其分子中含有羟施，加入石灰水或碱式醯酸铅，将它们沉淀而除去。多糖可采纳吸附剂，如滑石粉、活性炭、纸浆等吸附而除去。（4）除色素类法色素有二类，类是水溶性色素（花色菩类），类是脂溶性色素（叶绿索、叶黄

10、素）.水溶性色崇含羟基多，故可用加沉淀剂如除酸铅、石灰乳等除去。脂溶性色素可采纳有机溶媒脱色方法。（5）除树脂虽然树脂不溶于水，但在提取过程中因各种缘由，提取物中经常含仃少量的树腑.除树脂方法，可将乙醉提取液浓缩后加水沉淀.利用树脂溶丁萌不溶于水的性质，除去树脂。也可以将乙醉提取液调整PH值至8.0,除去树脂。也可以采纳加沉淀剂，如石灰乳、醋酸铅等沉淀树脂。或加吸附剂，如睢胶、活性炭等方法吸附树脂。（6）适当限制投药量在确保疗效的前提下，尽最避开投入能引起过分剌激和难受的原料或削减其投药量.如配制人参注射剂时，因人参含有皂件易引起难受剌激，故在组方设计时，一般将含最限制在每m1.含人参生药0.

11、2g左右。（7）调整相宜的PH值在调整PH值以减轻难受时，要考虑到所谢PH值对药物稳定性的影响。若仃效成分稳定的PH值是偏酸成偏碱性时;则不能为了减轻难受而调至中性.因为调至中性时，可引起部分有放成分沉淀，降低疗效.）如含有盐酸普售卡因的消癖液，其PH值调至7时，则会有部分普瞥卡因析出，反而影响止痛效果。（8）调整注射剂为等渗溶液通过调整中药注射剂为等渗溶液，可以减轻注射时的难受“调整的方法，参照其他章节渗透压问题的有关部分.造成难受的缘由是很多的，因此要想通过单一措施来消退难受，往往是不行能的，除了上述所列几种措施外，加必要的止痛剂等，也是常用的方法。（二）过敏反应过敏反应是一种变态反应，可

12、剧烈的表现机体的各个系统，产生血管神经性水肿、红斑、皮疹等：严峻者胸用气急、血压下降，甚至休克或死亡。1 .过敏试验方法见本章第六节。2 .中药注射剂常见过敏反应皮疹、发热、全身搔痒、过极性休克、面色苍白、四肢冰冷、意识不清、脉搏细弱、心音低沉等。过敏反应通常不发生于首次用药，仃些人好像在第次用药后即发生过敏反应，其实可能在过去不自知的状况下己用过该药,妇女在哺乳期用药也可能引起乳儿致敏。药物过敏发生之后，患者对它的敏感性可能持续很久，甚至终生不消逝。以后若再用该药，即可再次引起过敏反应。一般说来，应用致敏药物次数越多，发生过敏反应的可能性越大，病情越严峻，治疗越困难，愈后越差。3 .过敏反应

13、产生的缘由有些中药含有完全抗原或半抗原等抗原性物质，它们在与别的药物相互作用后，或在他们的代谢过程中，也可产生抗原性物质，这些抗原物质与机体作用后，能引起过敏反应。如某些以花粉为原料的药物、某些含蛋白痂、生物大分子物侦的药物，就有可能发生过敏。据报道，银杏中所含的银杏酚酸是产生过敏反应的主要成分。4 .预防过敏的措施中药注射剂过敏反应的预防主要依据其详细缘由有针对性地加以解决。首先找到致敬成分，然后通过各种精制方法在保证有效成分不受损失的状况下予以除去，若不能除去则不能制备注射剂。如银杏中主要有效成分为银杏黄雨和银杏内稻，而银杏酚酸为致敏成分，要求银杏半成品中含量不高于5g0制备注射剂时，可采

14、纳不同措施如变更溶剂系统，双重吸附工艺等以除去。有些化学成分既是有效成分，在注射给药时也是致敬成分，如小塘碱，此类药物不能制成中药注射剂，应改为其他途径给药，若为复方，可考虑更换其他中药。有些中药注射剂致敏成分难以询认，有些中药注肘剂过敏反应与原料产地、采收季节、制备工艺有关，过敏成分的限制比较困难可考虑在质量标准中增加过敏试验项目,每批原料和成品都进行过敏成验检查，以保证中药注射剂的用药平安.(三)溶血有有些中药性射剂，由于含有皂苗或由于物理、化学与生物等方面的税由，在注入血液后可产生溶血作用。也有些注射剂中含有少量糅质等杂质，注入后会引起局部胀疝，注入血液可产生细胞凝合，引起血液循环机能障

15、碍等不良反应.因此，尤其是供静脉注射用的中药注射剂，应当作溶血试验。其中电音的存在是引起溶血的主要因素之一，且较多见。1 .溶血的原理少量E件对机体影响不大，因为在体内具有肯定的清除游离血红蛋白的爱护机能。药液中所含的皂音只有达到肯定的浓度时，才能发生溶血。大量的皂音进入血液内，变更了细胞膜的通透性，降低了膜表面张力，形成了一种皂昔与类脂的亚介物，从而变更了细胞膜的结构状态，使K细胞大展裂开，产生溶血现象。用家兔作体内溶血试验表明，产生溶血时皂件的最低浓度20g,m1.比体外试管试验的最低浓度约大1倍。因此在运用含有皇苛的原料如人参、三七、甘草等时应慎重。除了皂昔外，药液的渗透压、酸碱性、附加

16、剂等也是产生溶血的因素，溶血检查法，目前采纳体外溶血试验来检查。详见本章第六节.结果推断：(I)一般中药注射剂03m1.,在2h内不产生溶血作用者，认为可供注射用。(2)如有红细胞凝合的现软，可按下法进一步判定，即凝合物在试管振摇后又能匀称分散，或将凝合物放在载玻片上，在盖玻片边缘滴加2滴生理盐水，在显微镜下视察，凝合红细胞能被冲散者为假凝合，我制品可供临床运用。若凝合物不被摇散或在玻片上不被冲散者为凝合，其制品不宜供临床运用。2 .防止溶血的措施目前，防止中药注射剂溶血现象的措施主要有3种方法：(1)除去溶血物质针对能产生溶血的电音的理化特性，在制备工艺中，实行措施除去皂甘，便可制成不溶血的注射剂。(2)加抗溶血剂常用抗溶血的物质仃果糖、葡萄做、氨基安眠香酸类衍生物.它们