中国儿童雄激素不敏感综合征的诊治2024（全文）.docx

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1、中国儿童雄激素不敏感综合征的诊治2024(全文)摘要雄激素不敏感综合征是46,XY性发育异常疾病中常见的类型之一。由于此类疾病临床表型多样，需要多个专科协同诊治、分阶段管理和治疗，部分患者需性别分配，临床医生面临医学与伦理问题的双重挑战。本文将围绕“儿童雄激素不敏感综合征诊治专家共识”，简要评述诊治现状与难点，以提高临床医生的决策能力C雄激素不敏感综合征(androgeninsensitivitysyndrome,IS)是由于雄激素受体(androgenreceptor,AR)基因变异导致的雄激素受体功能缺陷，是46,XY性发育异常疾病(disordersofsexdeve1.opment,D

2、SD)中常见的类型之一，分为完全型AIS(comp1.eteAIS,CAIS)、部分型A1.S(partia1.AIS,PAIS)及轻微型A1.S(mi1.dAIS,MAIS),该病临床表现谱广，诊治豆杂，关系到儿科、小儿外科、性心理科、妇科、肿病科等多个领域，尤其在性别分配、性腺切除时机、激素替代治疗、肿瘤风险评估等方面缺少共识，临床医生面临医学与伦理问题的双IR挑战。中华医学会儿科学分会内分潼遗传代谢学组组织相关专家，在国内外研究基础上，结合国内的临床诊疗经验，共同撰写的“儿童雄激素不敏感综合征诊治专家共识(2024)”(以下简称共识)对A1.S的遗传学分子机制、临床表现、诊断及鉴别诊断、

3、性心理评估与性别指认、肿瘤风险、内分泌激索及外科手术治疗时机、长期预后等各方面逐一作了详细阐述，为规范临床诊治提供了系统、全面的指导1。本文将简要评述AIS诊治现状与挑战，以提高临床医生对此类疾病的诊治能力。一、诊治现状1.临床表型复杂多样，相关领域医生面临较大挑战C儿童AIS具有以下特点：（1）初诊年龄跨度大，018岁均可能就诊；（2）临床表现多样，从完全女性外观至不同程度的男性化不全，按女性或男性抚养，新生儿至儿童期可能因为外生殖器模糊、阴蒂肥大、小阴茎、尿道下裂、隐睾、腹股沟或阴囊包块、腹股泡疝（含睾丸）等不同原因就诊，青春期则多为原发性闭经、男性乳房发育等，尤以非完全型AIS更为复杂，

4、对临床医生要求高；（3）AIS发病率低，且患者可能就诊于不同级别的医院和科室，相关领域医生难以积累丰富的临床诊疗经验，易漏诊误诊。共识系统地梳理了儿童A1.S的临床诊治要点，具有指导意义。2 .诊疗共识缺乏，临床医生缺乏指导。国内外虽有DSD的共识，但缺少AIS专病的相关指南和共识，在内分泌激索检测、遗传学分析、心理测评、性别分配等多个方面缺乏系统性的规范和指导。共识的及时出台，填补了国内空白，旦实用性强，进一步规范儿童A1.S诊治。二、主要挑战1.遗传学检测与解读：近年来,遗传学检测技术的发展促进rAis的研究，尤其是在理解AR基因变异的影响、诊断方法的改进方面。AR基因的变异非常多样2,其

5、中大多数是错义或无义变异，也力剪接、插入和部分缺失变异，完全缺失相对罕见。AR基因变异是诊断A1.S的重要标准，但不能作为唯一标准。共识中也提到，大约95%的CAIS、40%的PAIS及18%的MAIS可检测到AR变异3,4,5,60一项使用雄激素调节基因萩脂蛋白D作为生物标志的研究测定发现，尽管没有AR变异，也能够在细胞水平上检测到雄激素不敏感。这表明存在其他潜在影响因子导致AIS,研究者也借此提出11型AIS这一新的定义4随着研究不断深入，对AIS的遗传学基础将有更多的认识.此外，也有些患者被检出携带AR基因变异但内分泌激素水平或临床表型不符合A1.S的情况。因此，临床医生不可过度依赖基因

6、分析，而是应以内分泌科医生为主导，遗传学家共同协助，正确判读检测结果，有效甄别假阳性，分析致病原因。3 .性别分配：性别认同是个体对自己性别的认知和接受程度，而性别焦虑则是指与自身性别认同不符合时产生的焦虑和不适感,性别认同可能受到多种因素的影响，如外阴形态、乳房发育等生理特征，个体的自我认知、社会文化等。性别分配的目标是尽肽使得分配的性别和未来的性别认同一致，帮助患者获得良好的生活质量。合理性别分配，避免性别焦虑，在儿童AIS中是一项重要的议题，MA1.S患者基本具有男性性别认同；大部分CA1.S患者则具有女性.性别认同，但仍有一小部分CAIS并非如此，这可能与性染色体基因的潜在贡献有关7o

7、而最为困难的是PAIS,临床上仍没有推荐的性别分配方案。由于残留的AR基因生物学功能程度不一，雄激素对PAIS群体的男性化作用往往高于正常女性，但低于正常男性，这导致PAIS患者的性别认同存在很大的可变性8,9。临床医生大多根据患者外生殖器男性化程度来进行性别分配，但无法精准预测患者未来性别认同和青春期后外生殖器发育程度，可能导致性别分配不满意率上升。Mazur10报道的99例PAIS患者中，成年后要求性别转换的比例高达9.1%。虽然性别分配应尊重患者自主决策，但儿童A1.S尤其是PAIS,多在新生儿或婴幼儿时期确诊，性别分配上的味等待、悬而不决，对患者和家庭来说并非最佳方案C与西方一些国家不

8、同，在中国需考虑到自身社会文化差异，建议在进入幼儿园前，由临床医生主导，帮助患儿及其家庭完成初次性别分配，并将其外生殖器适当整形，以诚少因外生殖器异常、家长情绪焦虑等负面因素带来的额外伤害或影响。共识对此也作了相应说明。4 .性腺处理：若性腺在腹腔内，成年后恶性肿瘤的风险将随着年龄增长。传统医学观点认为，AIS女性患者应及早切除性腺以避免肿痛风险，同时一些家庭和患者希望通过切除性腺达到“正常化”，从而去除“两性畸形”的污名化标签。随着对AIS性腺发生肿瘤风险认识的提高，旦AIS患者存在自发性青春期的可能性，可促进体格生长、第二性征发育和骨骼健康，越来越多的患者选择暂时保留性腺“鉴于儿童CAIS

9、的恶性肿瘤发生率低以及保留性腺的优势，共识主张到青春期后或成年早期再行性腺切除术。事实上，受多因索影响，CAIS肿痛风险预测欠精准，仍需对保留性腺持谦慎态度。DeanS等11在同顾既往62篇文献后指出，由于发生肿瘤的病例易向上级医院转诊、被诊断和报道概率增加，或患者合并其他肿瘤高风险疾病，同时存在大量未被确诊CA1.S的无肿瘤患者，均可能高估恶性肿病风险。另一方面，研究中纳入的儿童病例居多、尚未发生恶性变，或纳入已行性腺切除术不再有相关肿痛风险的病例，也可能低估了AIS的整体肿痛风险。例如Ahmed等12发表在JCEM上的研究，纳入105例CAIS患者，其中77%的病例已行性腺切除，且超过半数

10、（66%）患者的手术执行时间是在青春期前。因此，共识提出，对干CAIS患者而言，若暂不切除性腺，建议将其放到腹壁下或腹股沟CPAIS患者的性腺肿瘤风险相对较高，性腺切除时机同样存在争议。保留性腺的困难在于尚缺乏可靠的籁查方法来检测早期恶性肿瘤改变。睾丸若在腹腔内不可触及，超声和磁共振成像都可能无法可靠地检测癌前病变，肿瘤标志物的变化也非特异性，患者常已方临床症状才被发现，这意味着性腺恶件.肿瘤的诊断时间相对较晚。为便于监测，同时保护生育潜能，共识提出，在尚未决定是否切除性腺之前，可先将性腺下降至腹股沟、阴属阴囊皱褶或阴囊内。对于A1.S患者来说，性腺处理可视为一种决策上的博弈，应以“患者利益最

11、大化”为出发点，旨在最大限度地减少疾病和治疗带来的身体和心理伤害,更理性地选择性腺切除时机，避免无益于健康的不可逆的干预13,145 .医学伦理、家庭教育与社会支持：临床医生习惯于聚焦在疾病本身，而对医学伦理、家庭教育及社会支持对患者的潜在影响重视不足。理想的情况是，提供给AIS患者及其家庭的支持不应局限于医疗干预，还需包括心理和社会支持。社会对性别的刻板印象和歧视可能导致AIS患者及其家庭感到被孤立和边缘化，心理健康状况相对较差15,更易出现焦虑和抑郁症状，为整个家庭提供医学教育和情感支持至关重要口6。间性人是国际上用来描述那些不符合传统男性或女性生理特征的人17o随着人们对性别认同和表达的

12、理解逐渐变化，越来越多的人开始意识到性别多元化，而不是简单的男女性二分法。一些国家已开始制定法律，以保护间性人的权益，例如公共场所卫生间允许注册除“男”“女”以外的第三性别等C这些给早期性别分配困难的AIS患者也提供了相对包容和友好的环境.提高对AIS和性别多样性的认识，尊重性别身份，尊重个体的性别认同和表达，减少歧视，进而促进社会和谐健康发展，保护这些特殊患者的切身利益.6 .成年期转诊：AIS贯穿全生命周期，患者在成年后需要继续接受治疗和随访，包括持续激素替代、优化生育潜能、改善性生活、防治代谢性疾病等。儿童专科医院通常接诊年龄为。18岁，儿科医生需担负起转诊工作18,与成人内分泌科、泌尿

13、外科、男科或妇科、心理医生保持密切合作关系，后者需同样悉知A1.S的长程管理策略和进展、例如，在患者接近成年的12年内，儿科医生着手准备转诊，根据患者情况，尝试将其转至合适的成人专科医生处就诊，并合作完成患者的诊疗工作。患者可在儿童和成人专科之间来回更诊数次，充分沟通和衔接，及时解决转诊中的困难及疑问，保障患者有充足的时间适应新环境、建立新的可信任的医患关系。儿童AIS与成人的区别在于儿童尚处于生长发育期，未形成成熟的独立人格，存在多方干扰因素，应依据不同的年龄段、不同的表型，为儿童A1.S患者制定个性化的干颈方案和随访计划，分阶段解决实际问题。此次共识阐述了儿童AIS的临床表现和分型、主要遗传机制，着重梳理和规范专科查体、内分泌激素评估、手术时机、激素替代、性别分配、肿瘤风险评估等要点，为临床提供切实指导。A1.S诊疗需多学科团队共同管理，儿科医生应立足规范、精准施策、联动护航，给予患者及其家庭足够的信心和勇气，避免盲目干预造成的伤害，提升患者生活质量，最终实现儿童A1.S的精准诊疗。