肌骨系统疾病临床研究方法专家共识2024（全文）.docx

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1、肌骨系统疾病临床研究方法专家共识2024（全文）摘要肌骨系统疾病的临床研究对明确该类疾病的危险因索、规范和创新诊疗方法卜分重要，为进步促进肌骨系统疾痛临床研究规范化，满足当前临床研究实践需要，中华医学会骨科学分会、中国医师协会骨科医师分会及国家老年疾病临床医学研究中心（湘雅医院）蛆织专家基于国际权威肌骨系统疾病临床研究方法学标准和指南，结合我国医疗卫生实践，制订出符合我国国情的肌骨系统疾病临床研究方法专家共识，旨在促进肌骨系统疾病临床研究规范化、科学化。肌骨系统疾病是指影响骨骼、关节、肌腱、韧带和肌肉等组织器官正常功能的一系列疾病的统称，主要包括创伤性疾病、退行性疾病、感染性疾病、代谢性疾病、

2、先天发育性疾病、遗传性疾病和骨与软组织肿瘤等1.-4o大部分肌骨系统疾病可导致疼痛和行动力丧失，是老年人致残的主要原因之一5。随着全球人11老龄化程度日益加剧，肌骨系统疾病给患者和社会带来了沉重负担2o然而，目前肌骨系统疾病的影响因素尚未完全阐明，有些治疗手段往往局限于对症治疗，疗效方限且安全性风险不明。临床研究从具体临床问题出发，通过采用标准、严谨、合乎伦理要求的研究设计，以明确疾病的影响因素并评价治疗手段的有效性和安全性，从而针对性解决重要临床问题。开展肌骨系统疾病临床研究旨在：（1）明确疾病发生发展及预后的影响因素；（2）评价现有治疗手段的疗效与安全性;（3）探索更准确、更明确的诊断技术

3、和方法；（4）探索安全方效的治疗新方法。综上，为进一步促进肌骨系统疾病临床研究规范化，满足当前临床研究实践需要，填补国内肌骨系统疾病领域临床研究方法学指导空白，中华医学会骨科学分会和中国医师协会竹科医师分会组织相关专家在国外肌骨系统疾病临床研究方法学标准和指南基础上，结合我国医疗丑生实践，制订符合国情的肌骨系统疾病临床研究方法专家共识，为临床研究的研究设计、数据管理和质量控制等方面提供方法学指导，对中国肌骨健康促进和疾病防治具有重要临床意义。第一部分本共识制订方法学一、共识发起机构与专家组成员本共识由国家老年疾病临床医学研究中心（湘雅医院）发起，中华医学会骨科学分会和中国医师协会骨科医师分会批

4、准制订。由国家老年疾病临床医学研究中心（湘雅医院）组织骨科、运动医学科和流行病与卫生统计学领域的59名资深专家成立工作组。本共识启动时间为2023年1月，定稿时间为2024年2月。二、共识使用者与应用目标人群本共识使用者与应用H标人群包括但不限于各级医疗机构、医学院校及科研机构从事肌骨系统疾病临床研究相关的医务人员、科研工作者和医学生。三、证据检索共识制订工作组成立了证据检索与评价小蛆，根据我国临床研究过程中的关键方法学M题，通过检索肌骨系统疾病临床研究方法学指南、共识、综述类文献及高质量临床研究文章，确定共识的初步框架。经共识制订专家组讨论评估和反馈意见，进一步明确本共识的关注方向。四、推荐

5、意见形成共识制订专家组基于证据评估小组提供的国内外证据及自身的临床研究经验，同时考虑我国肌骨系统临床研究开展的真实情况及特点，初步拟定了共识推荐。共识制订工作组所有专家于2023年6至10月对推荐意见初稿进行了反复讨论、反馈及修改，最终达成共识。本共识不具备强制性，不作为医疗事故鉴定和医学责任认定依据，仅供各级医疗机构、医学院校及科研机构从事肌骨系统疾病临床研究相关的医务人员、科研工作者和医学生参考。第二部分研究方案制订一、研究问题的确定临床研究选题耍基于临床实践中暇待解决的、关键的、而要的临床问题，经过严格、全面的文献检索与总结以及向相关领域内专家咨询，遵循重要性、创新性、科学性、实用性和可

6、行性的基本原则，明确研究对象、研究的干预措施或暴海因素、研究的对照人群、主要和次要的结局指标，最终将重要的临床问题转化为研究问题.二、研究设计研究设计是指根据研究问题和研究目的所制订的研究方案，旨在问答特定的研究问题或者检验特定的研究假设。一项考虑周密、合理、全面与可行的流行病学研究设计，能够很好地指导流行病学研究有序开展，对获得真实可能的研究证据具有重要意义。开展研究前，研究者需明确研究目的，选择样本所足够、具有R好代表性的研究对象，选择合适的研究设计类型，研究变盘要求客观、灵敏和特异，需应用正确的统计分析方法分析数据6。本共识将重点阐述随机对照试验和观察性研究两大类流行棉学研究设计。(一)

7、随机对照试验随机对照试验是指将研究对象随机分配到两组(或多组)，分别接受不同干预的临床试验研究，通常被认为是研究治疗措施疗效和安全性的及佳方案。例如，最新研究发现：关节腔注射富血小板血浆对轻中度膝骨关节炎患者的症状与结构无明显改善作用7;低剂量白细胞介素-2可安全有效缓解类风湿关节炎病情进展8,这两项研究便是采用的随机对照试敷设计。其优点是用随机的方式将研究对象进行分蛆，使比较物之间的背景因素可达到均衡分布，彼此几乎完全可比，控制了混杂偏倚；但由于伦理的限制，随机对照试验只能用于检验对健康有益的因素或措施的作用。1 .根据研究假设撰写研究方案(protoco1.):开展随机对照试酷之前应根据已

8、有的研究假设，确定并撰写研究方案C研究方案可经过同行评审的评议，由经验丰富的研究人员组成的学术委员会针对研究方案的研究设计提出建议，并通过伦理审杳，对于涉及人类遗传样本采集、检测等的，按中华人民共和国人类遗传资源管理条例在科技部进行省案。研究方案还缶线匕注册，以便于后续研究的开展和发表。2 .选择符合要求的研究对象:研究对象的选择需考虑是否能代表目标人群,从而使研究结果具有普遍外推性；干预组和对照组应为同一来源的人群；应制订合理的纳入和排除标准，使研究对象具方更好的内部一致性。样本房计算和预试验的开展有利于研究者对后续正式试验进行人力、财力及研究时间上的规划9o3 .随机化、分配除藏和苜法：随

9、机化指所彳丁研究对象有同等的概率被分配到干预蛆或对照组，有效的随机可实现比较组间预后因素的可比性，从而消除潜在的混杂偏倚C分配隐藏是指为r防止随机分组方案提前解密采用的种方法，例如将随机分配方案密封在按喉序编号的不透明信封或外形相同的药物容器中进行递送。百法是指为了避免干预实施、数据收集和评价过程中研究对象和研究者的主观因素带来的偏倚，使研究对象和研究者都不知道干预措施分组情况（双百设计）。如果由于客观条件限制（如手术、针灸等干预）无法对研究对象和研究者实施苜法，可采用单自设计（即仅对研究对象实施盲法）和其他方法减少偏倚的产生104 .确定结局变量及测量方法:结局变量包括主要结局变量和次要结局

10、变地。选择结局变量时需明确测量结局的时间及方法，以避免产生信息偏倚。结局变最应能确切反映研究目的和干预效应，具有可行性、客观性以及较高的灵敏性和特异性，测及方式应能被研究对象所接受，5 .分析策略：数据分析时可采用不同的分析策略：（1）意向性治疗分析：指参与随机分组的研究对象，无论其是否真实接受该分组的治疗方案，最终都被纳入所分配组进行统计分析“该分析策略可保留随机化的优势，但可能低估干预措施效果或高估安全性风险83。（2）遵循研究方案分析84:即只对完成随机分组时所指定的治疗方案的研究对象进行分析。该分析策略能反映试验药物的生物效应，但可能产生选择偏倚，高估干预效果或低估安全性风险。（3）接

11、受实际治疗分析85:指根据研究对象实际接受的治疗而不是随机分配的治疗进行分析。由于比较的对象非随机分蛆，该分析策略可能存在选择偏倚。在评价随机对照试验的干预措施的效应时，可同时使用以上3种分析策略，以获得更全面的信息。（二）观察性研究尽管随机对照试验常常被认为是临床研究中最接近真实评价的研究方法，但仍然存在失访偏倚、测量偏倚、伦理问题、随机对照试酷中的干预方式与实际应用中可能存在较大差异、成本高昂和小样本随机对照试验检验效能不足等诸多问题。观察性研究是指在没有施加干预措施的条件下，客观地观察和记录研究对象的状况，描述和分析相关影响因素对健康影响的研究。作为对随机对照试脸证据的补充，观察性研究证

12、据受到了越来越多的重视，已逐步成为疾病危险因素识别、药物疗效和安全性评价、医疗决策部署、医保制度制订等各个方面参考的重要证据。观察性研究与随机对照试验相比仍然存在一些偏倚，这些偏倚的存在可能会影响证据的可靠性和外推性，并限制观察性研究数据在因果推断中的强度和解读。因此，为了减少偏倚对观察性研究证据的影响，研究者需要尽早确定研究问题、谨慎周密地设计研究方案、制订数据分析计划，评价研究方案的科学性和可行性。1.基于已有数据集的可行性评价：观察性研究中的已有数据集主要包括电子病历、电子健康档案和医保数据等。由于这些已有数据集的数据采集并不针对某个特定研究目的，因此，此类数据集的完榴性和准确性常常存在

13、一系列问题。利用已有数据集开展临床研究前需进行可行性评估，主要包括以下几个方面：暴露变量和结局变量的测黄是否准确、研究对象的关键基本信息是否记录准确（包括年龄、性别、身高、体重与合并症等）、数据清理方案是否合理、缺失值的数Gt和类型是否会对研究产生重大影响等2.数据收集的可行性评价：观察性研究常根据特定的研究目的开展数据收集。数据收集类型主要包括：自然人群队列的建立和随访、疾病注册注记和随访、公共健康监测等。此类数据集在建立之前已确定了具体的研究目的，需要收集的条目和数据也较为明确，因此数据的完整性和准确性均较好。但开展数据收集需要花费大量的人力和财力，其样本量常受到限制C开展数据收集工作前，

14、研究者需要预先制订好数据收集方案，主要包括以卜几个方面：确定潜在研究对象、样本砧大小、数据条目和类型、抽样方案（招募方案）与质控方案等。3 .观察性研究的研究设计：观察性研究的主要研究类型为观察性研究，包括队列研究、病例-对照研究、自身对照研究和横断面研究等。（1）队列研究：队列研究以研究开始时是否暴露于某因素或不同暴露程度将人群划分为不同组，随访一定时间后，通过比较各组结局发生率的差异，确定暴露因素与结局的联系，达到检验病因假设的目的。例如，既往研究采用的瞻性队列研究发现11服曲目多的骨关节炎患者的全因死亡率显著高于口服非用体抗炎药的患者，表明曲马多可能升高骨关节炎患者的全因死亡率86;另有

15、研究发现骨关节.炎患者与对照组相比，其静脉血栓栓塞发生风险显著升高870队列研究的优点是能明确提出暴擀与结局时间先后的关系，可直接获得发生率等绝对指标，暴露资料都是在疾病发生之前收集，资料相对可靠等；其局限性在于耗费的人力、物力、财力和时间较多，实施难度较大，不适用于发病率很低的疾病的病因研究，易产生失访偏倚等88。(2)病例对照研究：病例对照研究以确诊某特定疾病的组患者作为病例组，以不患有该病但具有可比性的一组个体作为对照组，通过收集既往各种可能的危险因素的暴盥史，测陆并比较病例组与对照组中各因素的暴露比例，达到检脸病因假设的目的89o例如，既往研究开展病例对照研究发现纤维肌痛患者相比对照组

16、出现中枢痛觉敏化的风险显著升高90;另方研究发现骨肉制患者与对照组的氧化水饮用情况无显著差异，即饮用氟化水不会增加骨肉痛的发生风险91。病例对照研究适用于罕见病和诱导期长的疾病，相对于队列研究更节省人力、物力、财力和时间，旦较易组织实施.此研究类型的局限性在于不适用于研究极端罕见的暴露、容易受到回忆偏倚的影响、不能获得发病率等绝对指标等。(3)自身对照研究：自身对照研究以自身为对照，经过一段时间的随访，按照是否暴需于某种因素分为暴露期和对照期，通过比较研究对象自身暴露期与对照期的疾病或其他结局的发生或进展的比例情况，推断暴露因素与疾病的因果关系；或者将研究对象分为患病期和对照期，回顾性寻找自身暴露情况，比较患病期与对照期的暴威比例，推断暴露因素与疾病的因果关系。例如，既往研究通过回顾性比较痛风患者在痛风发作前两天（风险期）和