最新：乳腺癌临床研究年度进展.docx

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1、最新：乳腺癌临床研究年度进展摘要2023年各分型乳腺癌取得了一系列研究成果。激素受体阳性领域，早期乳腺癌细胞周期蛋白依赖性激酸4和6(CDK4/6)抑制剂辅助强化治疗再添新选择，晚期乳腺疥新靶点药物蛋臼激酶B抑制剂和新型抗体药物偶联物(ADC)取得重要研究成果。人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌领域，曲妥珠单抗联合毗咯替尼为新辅助治疗、复发转移一线治疗提供新选择，新型抗HER2ADC药物再获新突破。三阴性乳腺癌领域，免疫治疗在新辅助和复发转移一线治疗中证据更充分，靶向滋养层细胞表面抗原2(Trop-2)ADC药物带来新希望，ADC药物与免疫治疗联合应用疗效初现。笔者对2023年度乳腺癌

2、重要研究成果总结如下，以期更好地指导临床实践。随着技术的进步、新型抗肿瘤药物的研发，乳腺癌已经进入了精细分类、精确分层治疗时代。细胞周期能白依赖性激悔4和6(CDK4/6)抑制剂在激索受体(HR)阳性乳腺癌、免疫检查点抑制剂在三阴性乳腺癌(TNBe)以及新型抗人表皮生长因子受体2(HER2)抗体药物偶联物(ADC)在HER2阳性乳腺癌中的应用，显著改善了乳腺癌的预后，改变了临床实践和治疗格局。新靶点药物的研发获益人群的筛选、标准治疗失效后的探索，使得乳腺癌的治疗逐渐精准和优化。2023年各分型早期和晚期乳腺癌取得r一系列研究成果，本文对重要的研究进展总结如下。一、早期乳腺癌1. HR阳性乳腺癌

3、辅助CDK4/6抑制剂强化治疗新选择：伴中高复发风险的HR阳性HER2阴性(HR+HER2-)早期乳腺癌，可以通过同步强化、延长内分泌治疗降低史发风险。MonarchE研究证实，对于淋巴结转移疝4个，或淋巴结转移13个伴旗肿块二5。01、组织学3级、Ki-6720%任一危险因素的HR+HER2-早.期乳腺癌，辅助内分泌治疗基础上联合阿贝西利2年，显著降低熨发风险。与单用内分泌治疗相比，联合阿贝西利组的2年和4年无浸润生存(iDFS)率的绝对获益分别是3.5%和6.4%1.o2023年欧洲肿痛内科学会(ESMo)会议更新的随访结果显示，阿贝西利组的5年iDFS绝对获益增大至7.6%2o该结果提示

4、术后5年高复发风险期内，阿贝西利辅助强化治疗可以为患者带来持续、稳定的iDFS获益。2023年美国临床肿痛学会(ASCo)会议报告了瑞波西利应用于HR+HER2-乳腺将辅助强化治疗的NATA1.EE研究结果3。研究显示，在来曲理或阿那曲喋(男性或绝经前女性联合戈舍瑞林)基础上联合瑞波西利，显著降低伴复发风险因素的早期乳腺癌患者的复发风险(3年iDFS490.4%87.1%,HR=0.748,P=0.001),3iDFSffeXt3.3%oNATA1.EE研究采用瑞波西利400mg剂以疗程3年，与晚期乳腺癌600mg剂量相比，有更好的安全性和耐受性。研究纳入r11B11I期，以及11A期No合并

5、复发风险因素(组织学3级，组织学2级伴Ki67420%或基因检测高风险)的患者，该研究结果为高危患者CDK4/6抑制剂辅助强化治疗再添新证据、新选择，也为中危患者提供了辅助强化治疗的机会。2. HER2阳性乳腺癌新辅助治疗新选择：HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗以化疗联合抗HER2靶向治疗为主。NeoSphere研究奠定新辅助曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗(曲帕双靶)标准治疗的地位。TRAIN-2研究紫杉障、卡钳联合曲帕双靶(TCbHP)方案获得与含慈环方案相似的病理学完全缓解(PCR)率，而不良事件发生率更低，成为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的1级推荐。一项由中国学者发起的PHEDRA研究，评估了多

6、西他赛、曲妥珠单抗新辅助治疗基础上联合毗咯普尼的疗效和安全性,结果显示联合毗咯替尼显著提高PCR率(41.0%比22.0%,P0.0001),毒性可控4o该研究为毗咯普尼应用于HER2阳性新辅助治疗提供了证据支持。毗咯替尼尚缺乏辅助治疗的适应证，对于术前应用叱咯替尼新辅助治疗的患者，术后需结合临床和病理疗效，遵循指南选择合理的辅助治疗方案。抗HER2靶向药物的联合应用提高了HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的PCR率，使得化疗降阶成为可能。HE1.EN-006研究是一项探索新辅助阶段去除K钠的前瞻性UI期临床研究，2023年圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS)报告的结果显示，白蛋白紫杉碑周疗18冏联合

7、曲帕双靶的PCR率显著高于多西他赛、卡粕联合曲帕双靶6周期(66.3%比57.6%,P=0.021)5o该研究为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗提供了化疗降阶可行的证据。3. TNBC免疫治疗证据更充分:TNBC的新辅助治疗以葱环、紫杉类为主。近年来，研究者们探索了免疫检查点抑制剂在TNBC新辅助治疗中的疗效和安全性。KEYNOTE-522研究在紫杉类联合卡柏序熨慈环联合环磷帷胺(TP-AC)化疗基础上联合程序性细胞死亡受体1(PD-I)抑制剂帕博利珠单抗，获得了PCR和无事件生存(EFS)双终点的显著获益6,改变了早期TNBC的临床实践。2023年SABCS更新报告结果显示，联合帕博利珠单抗组和

8、化疗组的5年EFS率分别是81.3%和72.3%7探索性分析提示，无论是否达pCR,辅助阶段继续帕博利珠单抗可以持续为患者带来EFS获益。CTRIO研究是基于中国人群开展的TNBC新辅助免疫治疗的临床研究，2023年ASCo大会报告的研究结果显示，白蛋白紫杉醉联合卡粕(TP)新辅助联合PD-I抑制剂替宙利珠单抗治疗的pCR率达56.5%(3562)8,为早期TNBC免疫治疗的应用提供了新证据和新的药物选择。细胞程序性死亡配体I(PD-1.I)抑制剂阿替利珠单抗应用于早期TNBC新辅助治疗的ImPaSSiOn031研究显示，葱环、紫杉类新辅助化疗基础上联合阿替利珠单抗,显著提高PCR率(58.0

9、%比41.0%,P=00044),无论PD-1.I表达如何均观察到治疗获益9o2023年ESMO会议更新结果显示，阿林利珠单杭组PCR的获益转化为EFS,无病生存期（DFS）和总生存期（OS）数值上的获益1.o该研究证明了阿替利珠单抗在TNBC新辅助治疗中的疗效，可能成为新的免疫治疗选择C需要注意的是,阿替利珠单抗在TNBC新辅助治疗中的研究结果并不一致，临床实践中需根据临床研究的纳入人群、联合的化疗方案和数据结果进行合理选择。免疫药物选择口益丰富，免疫相关不良反应仍是需要关注的问题，临床实践中需根据个体情况权衡获益和风险，合理选择治疗方案，及时识别并积极处理免疫相关不良反应。二、晚期乳腺癌1

10、. HR阳性晚期乳腺癌新策略新靶点：基于系列研究结果，内分泌联合CDK4/6抑制剂已经成为HR阳性晚期乳腺癌的首选治疗方案.CDK46抑制剂失败后的治疗选择包括内分泌联合另一种CDK4/6抑制剂、内分泌联合其他靶向药物、化疗、新型ADC,以及新型选择性雌激素受体降解剂（SERD）11,12。CDK4/6抑制剂失败后治疗策略的优化、新靶点药物的研发是临床研究的热点。CDK4/6抑制剂失败后再使用，部分患者仍可获益。现彳临床研究数据髭示，再使用仍可获益的CDK4/6抑制剂包括阿贝西利和瑞波西利。MAINTAIN研究结果显示既往CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗失败后，与单用内分泌组相比,内分泌联合瑞

11、波西利治疗蛆的无进展生存期（PFS）显著延长（5.29个月比2.76个月，HR=0.57,P=0.006）13。唱者团队开展的真实世界研究结果显示，哌柏西利失败后阿贝西利组的PFS显著优于西达本胺组（5.0个月比2.0个月;HR=O.44,P0.001）14,磷脂酰肌醉3激酹（PI3K）/蛋白激而B（AKT）/蛋臼酪皴酸磷酸能（PTEN）信号通路异常是内分泌和CDK4/6抑制剂耐药的关键机制之一。SO1.AR-I和BY1.ieve研究分别证实了芳香化酶抑制剂（A1.）失败、CDK4/6抑制剂失败且PIK3CA基因突变患者应用PI3K抑制剂阿培利司的临床获益。2023年SABCS报告的In期IN

12、AVoI20研究结果显示，哌柏西利、赧维司群基础上联合新型PI3K抑制剂InaVoIiSib,显著延长辅助内分泌失败伴PIK3CA基因突变HR+HER2-晚期乳腺癌患者的PFS（15.0个月比7.3个月,HR=0.43,P0.001）15。该研究为内分泌失败、PIK3CA必因突变的HR+HER2-晚期乳腺癌患者提供了更优的靶向药物联合方案。Capivasertib是一种高选择性口服小分子AKT抑制剂，III期CAPItc1.1.o-291研究纳入A1.治疗失败的HR+HER2-晚期乳腺癌患者，无论是总体人群或AKT通路异常（PIK3CA、AKTI或PTEN基因突变）人群，瓶维司群基础上联合Ca

13、pivascrtib均显著改善患者的PFS（总体人群：7.2个月比3.6个月，HR=0.60,P0.001;AKT通路异常人群：7.3个月比3.1个月，HR=0.50,PO.OO1)16o基于该研究结果CaPiVaSertib获批上市，美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐其与筑维司群联合应用于HR+HER2-晚期乳腺癌的二线治疗。该研究中既往CDK4/6抑制剂经治患者占比69.1%,为AKT抑制剂在CDK4/6抑制剂失败后的应用提供了重要依据。ADC在HR+HER2-晚期乳腺癌的应用亦取得新的研究结果。基于DESTINY-Breast04(简称DB04)研究，德曲妥珠单抗(T-DXd)成为

14、CDK4/6抑制剂失败后HER2低表达人群的重耍治疗选择17。滋养层细胞表面抗原2(TROP-2)是乳腺癌治疗的新靶点CTROPiCS-02研究结果显示，对于内分泌治疗以及多线化疗失败后的HR+HER2-晚期乳腺癌，靶向TROP-2的ADC戈沙妥珠单抗的PFS和OS均优于医师选择化疗方案口8。DatO-DXd也是针对TRe)P-2靶点的ADC药物,2023年ESMo会议报告了In期TRoP1.oN-BreaStO1.研究结果。该研究纳入1-2线化疗失败、内分泌治疗进展的HR+HER2-晚期乳腺癌，Dato-DXd显著优F医师选择化疗方案(6.9个月比4.9个月，HR=0.63,P0.001)1

15、90ADC药物在HR+HER2-晚期乳腺癌中的应用，改变了传统以内分泌和化疗为主的治疗模式。新型SERD在内分泌失败后人群中，尤其是ESR1.突变人群显示出良好的抗肿痛活性.EMERA1.D研究纳入内分泌联合CDK4/6抑制剂失败的HR+HER2-晚期乳腺癌，结果显示与单药内分泌治疗相比，新型SERD艾拉司群显著延K总体人群和ESR1.突变人群的PFS20oE1.AINE-2小样本研究初步显示,拉索甘芬联合阿贝西利治疗CDK4/6抑制剂失败、ESR1.突变的HR+HER2-晚期乳腺癌，中位PFS达13.0个月21,内分泌联合CDK4/6抑制剂失败后，可结合临床研究进展，根据既往内分泌和CDK4

16、/6抑制剂获益情况、HER2状态、多基因检测结果，选择相应的治疗策略。针对新靶点的ADe药物、AKT抑制剂可能为患者带来新的治疗机会。旦旦大学肿痴医院团队基于大规模临床病例、二代DNA和RNA测序等多组学数据，将HR+HER2-乳腺癌分为4种具有显著临床病理和多组学特征的SNF亚型，并提出针对各亚型的治疗方法22。该研究将进一步推动HR+HER2-乳腺癌精准治疗的发展，以及治疗模式的改变。2. HER2阳性晚期乳腺癌更多更优治疗选择：HER2阳性晚期乳腺癌的抗HER2治疗选择包括抗体类药物、酪冢酸激醐抑制剂(TKI)和靶向HER2的ADC0C1.EOPATRA研究奠定了紫杉类联合曲帕双耙在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中的地位。基于TK1.药物毗咯替尼在晚期二线治疗中良好的抗肿痛活性，PH1.1.A研究探索了多西他赛、曲妥珠单抗基