DNA甲基化与先天性心脏病的研究进展.docx
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1、脑的管状结构。神经看细胞在神经管接缝处形成,并快速迁移到身体各个部位,形成心脏组织、外周神经系统及身体其它部分。Schnetz不连续区域,对每一种细胞类型来说都具有特异性,CHD7的细胞特异性结合区与一组甲基化组蛋白H3赖氨:酸4(H3K4me)有关联.Vermeulen组蛋白H3赖氨酸4(H3K4me3)是一种在活跃基因上发觉的特殊甲基化标记,它为基础转录因子TFHD供应了一个结合位点,从而支持转录激活,组蛋白H3赖氨酸4发生甲基化可以变更基因转录,导致基因突变。2.3 1.INEl该基因是哺乳动物基因组广泛分布的散布性长核酸元件(longinterspersednucleotideacid
2、selement-1,1.I),B发觉U与多种生物学现象有关联,包括基因突变,X染色体失活,等位基因排斥,基因组重排,基因表达缄默,肿瘤发生,生物进化等。1.l基因全长57kb,反转座子长约6kb,5端为约91Obp的非翻译区(5UTR),其后为两个蛋白的编码区(ORFl和ORF2),两ORF之间为63bp的连接区,3端为约205bp的非翻译区(3UTR),末端是长度多变的多聚A尾。1.l甲基化状态的变更已在结肠癌、神经管缺陷和系统性红斑狼疮等疾病中广泛发生且被证明。WeiSheng风险。ShiniulChowdhury此,1.INE-I可能作为早期诊断,推断胎儿TOF发生可能性。2.4 JA
3、Gi基因该基因编码Notch家族受体配体蛋白jagged1蛋白,该基因在人类胚胎发育中起着重要作用,且主要在心血管系统表达,突变率较高,目前已发觉有200余种突变存在。该基因突变在大多数Alagille综合征(AGS)中被发觉,被证明是AGS致病基因,其中90%以上常合并心血管异样,大多数表现为肺动脉狭窄、法洛四联症等右心发育缺陷。族性法洛四联症。国内探讨发觉Notchl及其配体JAGl基因低甲基化在肿瘤发生发展中起重要作用,但该基因启动子发生甲基化与先心病是否相关仍有待于进一步探讨。6等探讨发觉TBX5突变可导致严峻的心脏畸形,以70国内采纳高效液相8等首次证明该基因是CHARGE综合征的易
4、感基因。9等探讨指出CHD7基因突变可引起心肌缺陷。CHD7定位于染色体的10等发觉甲基化11等证明1.INE-I低甲基化水平会增加发生TOF12等证明产妇1.INE-IDNA甲基化与CHDs相关,因13有报道JAGl基因突变引起家2.5NKX2-5该基因定位于染色体5a35,含2个外显子,编码324个氨基酸,是同源盒基因家族中的重要成员,它主要通过同源结构域(homodomain,HD)与目的基因中相应的顺式作用元件结合,作为转录因子启动下游基因的转录,在胚胎发育和器官形成过程中发挥重要作用。NKX2-5是心脏特异性转录因子,高度保守,是脊椎动物心脏育生中较早表达的转录因子,是心脏祖细胞最早
5、的标记物,贯穿心脏发育的整个过程。NKX2-5自胚胎发育第7.5天起先持续表达,其正常表达对心脏的环化、心房及心室发育、动脉干分隔、房室瓣形成及房室传导的维持均起重要作用。NKX2-5基因敲除小鼠表现为环化后的心脏发育停滞、血管发育异样,并在心脏完全环化前死亡。因此,可表明NKX2-5对于哺乳动物心脏的正常发育非常关键14临床探讨显示,NKX2-5基因在法洛四联症和房间隔缺损患者中有婚突变率。近年来,从表观遗传学角度探讨,该基因在先心病中的作用机制,成为热点。马端性圆锥干下畸形发病亲密相关。NKX2-5可能通过调整Jarid2(Jarid2Jmj)表达参加组蛋白去甲基化和甲基化的表观遗传调控2
6、.65,10-亚甲基四氢叶酸还原酶基因(methyIenetrahydrofolatereductase,MTHFR)位于染色体lp36.3,编码区整个长度为1980bp,其cDNA序列长度为2200bpo该基因是与心脏发育亲密相关的一种特定细胞核转录因子,属于锌指蛋白转录因子,含有DNA结合域和转录激活域。DNA结合区由两个位于按基末端的锌指结构和邻近C末端减性氨基酸富集区组成。在中胚层和内胚层起源的组织中广泛表达,通过与其他转录因子如,血浆应答因子(SRF)、NKX2.5等相互作用,调控心肌中特异的基因表达。Garg19等探讨表明,该基因突变可导致先心病-室间隔缺损的发生。Zeisberg
7、GT4可调整心肌的增值,并且对右心室和房室管的发育具有特殊的阶段效应。GT4表达削减,将导致ASD、VSD.TOF等各种先心病。GATA-5是心脏原基胚胎中线的迁移和内胚层的形态所需的。GAT-5的过度表达引起包括心肌基因NKX2-5和产生病灶的搏动心肌组织异样的表达。在斑15等探讨表明KX2-5基因启动子甲基化可能与先天7。16。正常的MTHFR17018等实行MSP(甲基化特异性PCR)方法探讨VTHFR20等探讨发觉,心肌的马鱼模式动物探讨中表明GT-5限制斑马鱼生长、形态发生和心脏及内胚层的分化,并指出GATA-5调整心肌早期基因NKX2-5的表达基因小鼠试验中证明,GT-4和GT-5
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