Alport综合征.docx

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1、Alport综合征Alport综合征开放分类：医学名闻生物病理学肾病Alport综合征又称眼-耳-肾综合征，为遗传性肾炎中最常见一种。临床表现似慢性肾小球肾炎。血尿为最主要的临床症状，男性病情较女性重，前者血尿常呈持续性，后者呈间断性甚至无血尿。常在运动、劳累及呼吸道感染后加重。编辑摘要书目隐藏1流行病学特点2发病机制3病理4临床表现及预后5诊断6治疗Alport综合征又称为遗传性肾炎、家族性肾炎及遗传性进行性肾炎。本病主要遗传方式是X-连锁显性遗传，致病基因定位在X染色体长臂中段，故遗传与性别有关，母病传子也传女，父病传女不传子。多在10岁前发病，血尿（变形红细胞血尿）为突出和首发表现，间断

2、或持续性肉眼或镜卜血尿，多在排特异性上呼吸道感爽、劳累或妊娠后加重是。肾功能呈慢性进行性损害，男性尤为突出，常在20-30岁时进入终末期肾衰。常伴高频性神经性耳爸。10%-20%的患者有眼部病变，包括：近视、斜视、眼球震颤、圆锥形角膜、角膜色素镇静、球形晶体、白内障及眼底病变。本病目前尚无特效治疗，避开感染、劳累和妊娠及损伤肾脏的药物。一旦肾功能不全，应限制蛋白及磷入量，并主动限制高血压,防止后天因素加速病变进展。Alport综合征-流行病学特点至今尚无基于人口学的Alport综合征的流行病学资料，但在临床出现血尿的遗传性。肾脏疾病中Alport综合征较常见。假如乂有进展至终末期肾病(ESRD

3、)的特点，则AIPOrt综合征最常见。来自美国部分地区的资料显示：Alport综合征基因频率大约为1：5OOo31或1：1000032o国外肾活检标本中，Alport综合征占1.6机334机34,我国几组较大宗的肾活检病理探讨报告(包拈13519例、2315例及1100例)中,也分别有0.729机35、1.2机3例和0.818%37的患者被诊断为Alport综合征。不同的资料还显示终末期肾病患者中，Alport综合征占0.2%5%3843,占儿童慢性肾功能衰竭患者的1.8%-3%4445,占各年龄接受肾移植患者的0.6机462.3机47。但是在持续性血尿患者，尤其是儿童患者中，Alport综合

4、征较常见，占ll%-27%48,51o迄今，尚未确定Alport综合征的发病率在种族和地域分布上的差异，但美国黑人中相对少见Alport综合征-发病机制自20世纪80年头末确定了第1个导致Alport综合征的基因以来，目前已经明确，无论何种遗传型的AIPOrI综合征均是因编码IV型胶原a链的基因突变所致，因此有些学者甚至认为Alport综合征应归属为胶原性疾病。IV型胶原是肾脏基底膜中主要的细胞外基质蛋白。自内皮细胞和上皮细胞分泌到细胞外后，N型胶原分子自我组建成多边形网状结构的IV型胶原网(network)Iv型胶原网与层黏连蛋白(Iaminin)网、果蛋白(CntaCtin)、蛋白聚精(P

5、rOteOgIyCan)及其他犍蛋白分子是GBM的主要分子成分。基底膜可以作为细胞附着的支架，维持细胞群正常的结构形态；同时，基底膜与邻近细胞相互作用，影响细胞的增殖、分化、黏附、迁移及分子滤过等口。作为胶原家族的一个成员，IV型胶原分子同样是由3条a链相互缠绕、紧密扭曲而形成的3股螺旋结构的分子1-3o每个Cc链由35Onm的、特征为甘宓酸X-Y(Gly-X-Y)瓶更序列的胶原结构域、3端球状的非胶原结构域(NCl结构域)以及5端短小的7s结构域组成。现已证明参加N型胶原分子结构的a链至少有6种，分别命名为al(N)-a6(lV)链，它们分别由头对头的、成对位于不同染色体上的6个不同基因所编

6、码,CO1.4A1可CO1.42在染色体13q34,CO1.4A3和CD1.4A4在染色体2q35-37,Co1.4A5和CO1.4A6定位于X染色体Xq224-8.6种a链自发聚集，形成3种不同的原体(ProlomCr),不同的原体又构建组成3种不同的胶原网1。第1种为由alala2(IV)-alala2(IV)链构成的IV型胶原网，在未发育成熟的肾单位广泛表达：在肾小球发育过程中GBM中的N型胶原网发生转变，a3a4a5(lV)三聚体取代alala2(IV)三聚体。第2种为由a3a4a5(IV)-a3a4a5(IV)链构成的IV型胶原网，它们仅在GBM.远端肾小管基底膜(TBM)以及肺泡基

7、底膜、眼和耳蜗基底膜表达。第3种为alala2(iV)-a5a5a6(IV)链构成的N型胶原网，它们在肾脏的包照囊壁和集合管基底膜表达，在GBM不表达，此外在表皮基底膜和平滑肌细胞基底膜也不表达。目前认为Alport综合征主要有3种遗传型，分别由编码不同的N型胶原G链的基因突变所致。X连锁显性遗传型Alport综合征最多见，约占85%,致病基因为编码IV型胶原a5链的C01.4A5基因，迄今已经报道了300余种突变。突变类型多种多样，其中大片段重组(IargCrCaIrangcmcnl),甚至全部基因的缺失占5%15%,小的缺失(deletion)、插入(insertion),单个碱基突变(P

8、Ointmutation)所致的错义突变(missensemutation)、无义突变(non-sensemutation)以及剪接位点突变(SPlicing-sitemutation)等更多见9T5。突变位置分相于整个基因，未发觉明显的热点突变(hotspot)。此外，10t15%的患者为新发突变或从头突变(deDovomulation16,17X连锁显性遗传型Alport综合征有1个亚型累及CO1.45和CO1.4A6两个基因突变18,19。迄今国外已报道的具有这样突变的Alport综合征家系共20余个，我国学者也确定并报道了这样的病例20,21。基因分析结果证明其Co1.46基因缺失断点

9、(breakpoint)在第2内含子中的患者除具有AlPorl综合征的临床表型外，尚伴有充满性平滑肌痛；C01.46基因缺失断点在第2内含子以外位徨的患者仅有一般Alport综合征的临床表现、不伴有充满性平滑肌瘤16,22,23目前尚无单独C01.4A6基因突变致Alport综合征的报道。约15%的Alport综合征为常染色体隐性遗传型，致病基因为CO1.1.4A3或C01.4A4基因，表型较严峻的病例均为Co1.4A3或CO1.44基因的纯合子突变或复合杂合子突变。目前应用聚合的链反应-单链构象多态性分析(PCR-SSCP)方法仅能检测到约50%的常染色体隐性遗传型Alport综合征患者C0

10、1.4A3或Co1.4A4基因的突变，未能证明存在双基因（digcnic）突变。已有报道：在常染色体隐性遗传型Alport综合征家系中发觉的C01.4A3或CO1.4A4基因突变均为小突变，且突变位置分布于整个基因、无明显的热点突变，突变类型多种多样，包括甘氨酸取代突变及缺失突变、无义突变、剪接位点突变、插入突变及其他错义突变2428o常染色体显性遗传型Alport综合征特别罕见，仅在几个无关家系中确定了CO1.4A3或Co1.4A4基因突变。AIPOrl综合征-病理1.光镜病理变更不具特征性，在电镜技术应用前，曾认为Alport综合征属于慢性间质性肾炎，并误将肾间质泡沫细胞作为诊断依据530

11、其他的稍微肾小球病变还包括：节段毛细血管壁硬化，系膜区轻度不规则增宽，包曼囊壁节段增厚，局灶性毛细血管褛内皮细胞和（或）系膜细胞增多等（图11-3-2）除有红细胞管型外，儿童期肾小管及间质大多正常。5-10岁的Alport综合征患者的肾组织标本大多表现为稍微病变，但可见系膜及毛细血管壁损伤，包括节段或充满性系膜细胞增生、系膜基质增多，毛细血管壁增厚。晚期可见肾小球球性硬化，以及TBM增厚、小管扩张、萎缩，间质纤维化等损害，并常见泡沫细胞。此外，肾小球还可出现节段性、偶有充满性新月体，约33.3%的肾活检标本显示球囊粘连。2 .免疫荧光无特异性变更，可见C3和Igv在肾小球系膜区及沿GBM呈节段

12、性或充满性颗粒状沉积，也可以为完全阴性54,有助于与IgA肾病、膜增生性肾小球肾炎及其他免疫复合物介导的肾小球肾炎的鉴别。应用特异性的抗IV型胶原不同a链的抗体在肾图11-3-2/Mport综合征脏以及皮肤组织进行免疫荧光检测，可以诊断X连锁显性遗传型男性（图11-3-3）.女性以及常染色体隐性遗传型Alpmt综合征（表11-3T）。3 .电镜电傥下可视察到Alport综合征特征性的病理变更，GBM广泛增厚、或变薄以及致密层分裂为其典型病变（图11-3-4）oGBM致密层不规则的外观是超微结构最突出的异样，其范围既可累及全部的毛细血管襟或毛细血管襟内全部的区域，也可仅累及部分毛细血管程或毛细血

13、管株内的部分区域。GBM致密层可增厚至1200nm（正常为100-350nm）,并有不规则的内、外轮廓线；由于GBM致密层断裂，电镜下还可见到GBv中有一些电子致密颗粒（宜径为2090nm）,其性质不够明确，可能是被破坏的致密层残迹，也有学者认为可能缘自变性的足细胞。GBM充满性变薄（可薄至100nm以下）多见于年幼患儿、女性患者或疾病早期，偶见于成年男性患者。目前仍认为GBM出现充满性增厚、撕裂为诊断AIPort综合征的病理依据，其他病理变更如GBM变薄等则要结合家族史、GBM中Iv型胶原a链的表达以及遗传学信息予以诊断，尤其要与薄基底膜肾病鉴别。Alport综合征-临床表现及预后Alpor

14、t综合征本质上是一个遗传性的、肾脏病变为主的临床综合征，因此在临床实践中对其表现既要留意肾脏异样的特点，也要留意肾外表现，还要通过家族史尽量推断遗传型，因为不同遗传型的Alport综合征临床表现特征以及预后不尽相同。1 .肾脏表现以血尿最常见，大多为肾小球性血尿，来FI我国的资料曾报道6胱的AIPort综合征患者为肾小球性血尿21X连锁显性遗传型的男性患者表现为持续性镜下血尿，甚至可在诞生后几天内出现血尿：镜下血尿的外显率为100%o约67%的Alport综合征男性患者有发作性肉眼血尿，多数在10-15岁前，肉眼血尿可在上呼吸道感染或劳累后出现。有作者认为X连锁显性遗传型Alport综合征家系

15、中的男孩，假如至10岁尚未发觉血尿，则该男孩很可能未受累。X连锁显性遗传型Alport综合征的女性患者90%以上有镜下血尿，少数女性患者出现肉眼血尿55。几乎全部常染色体隐性遗传型的患者（无论男女）均表现血尿：而常染色体隐性遗传型的杂合子亲属中，血尿发生率为50%60%,不超过80%56oX连锁显性遗传型Alport综合征男性患者均会出现蛋白尿，随年龄增长或血尿出现而表现为持续蛋白尿，甚至出现肾病范围蛋白尿57,肾病综合征的发生率为30%40%国内北京高校第一医院报道蛋白尿达肾病综合征水平者占31.8%21,并提示预后不佳。同样，高血压的发生率和严峻性也随年龄而增加，且多发生于男性患者。X连锁显性遗传型Alport综合征男性患者肾脏预后极差，几乎全部发展至终末期肾病。进展速度各家系间有差异，通常从肾功能异样起先至肾功能衰竭为510年。有作者依据家系中男性发生终末期肾病的年龄将Alport综合征家系分为青少年型（31岁前发生）和成年型（31岁以后发生）。部分X连锁显性遗传型Alport综合征女性患者也会出现肾功能衰竭，至40岁约有12%患者，60岁以上有30%40%的患者出现肾功能衰竭17。很多常染色体隐性遗传型的患者于青春期出现肾功能衰竭，30岁前全部患者几乎均出现肾功能衰