重度哮喘诊断与处理中国专家共识2024(完整版).docx
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1、位点(eQT1.)研究等方法,分别实现单核甘酸多态性(SNP)筛选及变异基因定位功能,帮助J找疾病相关变异基因,并推测其潜在生物学功能。重度哮喘具有多基因遗传特征56,有研究报道了128个SNP位点、35个基因变异型与哮喘相关57;另一项纳入5414例中重度哮喘患者及21471例对照人群的GWAS研究发现24个基因变异型与中重度哮喘相关58。进步研究发现,位于MUC5AC区域的rs11603634仅与中重度哮喘相关,与轻度哮喘关联无统计学意义,并观察到在重度哮喘患者气道上皮细胞中MUC5AC高表达58o而MUC5AC在气道高反应及黏液栓塞中发挥作用59。重度哮喘严重程度及其病理、病理生理改变也
2、与遗传因素相关。近年来,大肽与重度哮喘相关的基因突变位点及变异基因型被报告,例如:CDHR3区域rs6967330突变与儿童发病、反复重度发作哮喘相关60-61;TS1.P基因变异型与包括哮喘在内的诸多疾病的严重程度相关62,TS1.P区域rsl837253突变与重度哮喘相关63;染色体17q21区域ORMD1.3、GSDMB.ZPB2等基因相关突变与早发哮喘、重度哮喘发作有关64;TGF-B区域突变可能与儿童和成人哮喘的严重程度相关65;I1.-33、I1.-IR1.I变异与哮喘严重程度有关63;I1.-4受体位点突变与持续性的气道炎症、重度哮喘急性发作及黏膜下肥大细胞浸涧相关66;I1.-
3、6受体突变与肺功能降低和哮喘严重程度相关67o目前所报告的众多基因改变,是否为重度哮喘所特有,是否在相关生物学功能中占据关键地位,仍需进一步证实。此外,遗传药理学等相关研究也证实基因突变会降低患者对哮喘药物的治疗反应性,包括糖皮质激素68-69,白三烯四节剂70、2受体激动剂70等。研究显示,许多基因突变位点与哮喘激素抵抗相关71,如G1.CCIl区域rs37973突变与哮喘患者激素治疗反应性降低有关72。(四)糖皮质激素反应性降低能皮质激素是哮喘治疗的核心用药,重度哮喘常伴有激素反应性降低,部分患者虽经充分的激素治疗,临床症状及肺功能等仍改善不佳,这类哮喘也被称为激素抵抗性哮喘或激素不敏感性
4、哮喘等。重度哮喘中部分患者气道以中性粒细胞浸涧为主,此类患者对激素治疗不敏感;但也有研究显示,部分表现为持续性嗜酸粒细胞炎症的哮喘患者也对激素治疗反应不佳,表明激素反应性降低的潜在机制是复杂多样的73。目前认为,激素反应性降低的机制包括先天遗传因素及后天继发因素。后天继发因素包括了激索生物学功能各环节异常表现,糖皮质激索进入靶细胞与胞浆中糖皮质激索受体(GR)结合形成糖皮质激素/GR复合体,转位进入细胞核后,可以通过直接绑定DNA序列、转录因子或启动子糖皮质激素反应原件(GRE)等调控特定基因的转录。GR分为两种亚型,GR-经不同修饰可调控糖皮质激索/GR变合体形成、转位入核、绑定DNA等生物
5、活性;GR-B可竞争性抑制GR-活性,并能直接或通过影响转录因子通路阻断GRy的核转位74o激素抵抗相关的分子机制,包括GR-1.过敏原:(D吸入性过敏原:常见的有尘螭、霉菌、花粉类106、蜂螂、动物皮毛和分泌物、丝织品、香料等。尘螭是最常见的过敏原,螭致敏率从北向南升高,且华南沿海地区个体对屋尘螭敏感率最高口07。真菌过敏原常见为青霉、曲霉、交链胞毒等。花粉是常见的室外过敏原,其中木本植物(树花粉)常引起春季哮喘,而禾本植物的草类花粉常引起秋季哮喘口08。(2)食物性过敏原:常见的八种食物过敏原是鸡蛋、牛奶、花生、坚果、大豆、小麦、甲壳类动物和鱼类109-110。婴儿常见的过敏原是牛奶和鸡蛋
6、,儿童过敏原主要是花生和坚果,成人则是鱼和贝类UlJo对花生、坚果和海鲜的过敏通常是终身的112o(3)其他过敏原:环境中的化学物质,如化妆拈、染发剂、油漆、燃料、金属等小分子物质,可以通过接触导致过敏反应113,能引发哮喘的主要为二异辄酸楮、六价格和对苯二胺口13。其中染发剂通常含有对苯:胺及其衍生物114-115。在哮喘发病机制中起着敢要作用,哮喘控制不佳,尤其重度哮喘,要特别关注是否持续暴露于过敏原。2.烟草烟雾:吸烟是成人哮喘发病的危险因素24,116。有研究评估暴露于环境烟草烟雾(ETS)以及烟草使用与当前成人哮喘严重程度之间的关系,35%的男性和30%的女性报告在过去12个月内接触
7、ETS,而13%的男性和6%的女性目前吸烟.与不吸烟者相比,接触ETS的男性哮喘发生率高出109%117o母亲孕期吸烟、儿童主动(或被动)吸烟均可增加哮喘发病率。近来有研究发现父亲在儿童时期长时间暴露于“二手烟环境其子代患哮喘的风险增加口18。吸烟不仅是哮喘的触发因素,也是导致重度哮喘的原因,吸烟使哮喘难以控制,并改变炎症进程。吸烟还使哮喘患者对吸入或口服激素治疗出现抵抗或反应性降低;影响茶碱类药物的代谢,导致其半衰期较不吸烟者缩短50%左右。戒烟可以帮助哮喘患者控制症状,减少急性发作口19。3 .空气污染:又称大气污染,空气污染物主要有:辆化碳、氮氧化物、碳氢化合物、硫氧化物和颗粒物等。空气
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