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1、胆汁淤积性肝病最新治疗靶点2024原发性胆汁性胆管炎(Primarybiliarycholangitis,PBo是一种慢性胆汁淤积性免疫性肝棉，其特征是肝脏内小胆管受损导致持续性胆汁淤积，小叶间胆管以及肝脏门管区炎症是其常见的病理特征，该过程可造成持续性肝损伤，导致肝纤维化和肝硬化。本文综述了PBC的发病机制以及最新治疗靶点的研究结果，以供临床医生参考。PBC发病机制PBC的发展包含了各种分子和病理机制的复杂相互作用，涉及肝内胆管的进行性破坏和肝纤维化的发展.PBC主要机制是自身免疫攻击肝脏内小胆管，自身抗体(如抗线粒体抗体)靶向胆管上皮细胞上的线粒体抗原，引发免疫反应并促进胆管损伤免疫介导的
2、炎症反应也起着重要作用，导致淋巴细胞和其他免疫细胞涌入胆管。免疫介导的攻击引起的胆管上皮细胞(bileductepithelialcell,BEC)损伤并扰乱胆汁流动，从而影响胆汁酸代谢，并在肝脏中积聚有毒的胆汁酸,加重肝损伤。此外，胆汁酸代谢失调、表观遗传变化和遗传易感性也是PBC发病机制中的一部分。各种机制引起的慢性炎症和BEC损伤会刺激肝星状细胞(hepaticstellatecells,HSC)的活化和细胞外基质蛋白的沉积,导致肝纤维化。新的治疗靶点冠状动脉疾病相关连接蛋白(JUnCtionalProteinAssociatedWithCoronaryArteryDisease,JCA
3、D)是*种心血管疾病(cardiovasculardiseases,CVD)风险位点的基因。JCAD通过调节与内皮功能障碍、动脉粥样硬化、炎症和血栓形成有关的各种分子机制，在CVD的发展中起着至关重要的作用。JCAD与大肿痛抑制激醉2(largetumorsuppressorkinase2,1.ATS2)相互作用并负向调节Hippo信号通路。这种相互作用导致Hippo通路的转录效应物YeS相关蛋白(yes-associatedprotein,YAP)活性增加。Hippo信号失调与各种心血管疾病有关，包括动脉粥样硬化和血栓形成。据报道，JCAD还通过抑制1.ATS2激醉活性与非酒精性脂肪性肝炎中
4、的肝细胞癌发展有关。这些结果表明，JCAD可能影响代谢和炎症途径，导致肝脏和心血管疾病。有研究对JCAD对胆汁淤积性肝病PBC中的HSC和肝纤维化的影响进行了研究。该研究证实，JCAD是胆汁淤积性肝病中HSC活化的承要调节因子。研究表明JCAD缺乏可通过HiPPo-YAP信号轴促进HSC活化。JCAD与1.ATS结合，抑制1.ATS激酶活性，并降低YAP的磷酸化水平。随后，未磷酸化的YAP易位到细胞核并反式激活卜.游靶基因，如结缔组织生长因子(COnneCtiVetissuegrowthfactor,CTGF)和细胞周期蛋白Dl,导致HSC增殖和活化。总结总之，这些发现证明JCAD可能是包括P
5、BC在内的胆汁淤积性肝病的潜在治疗靶点。抑制JCAD表达或活性可能会减弱HSC活化并减缓肝纤维化进展。研究结果表明HiPPO-YAP信号通路可能是治疗胆汁淤积性肝病的新靶点。通过抑制YAP核易位或下游靶基因(如CTGF和细胞周期蛋白Dl)可能降低HSC活化和纤维化进展。参考文献：1. JangBK.JCAD,anewpotentialtherapeutictargetincholestaticliverdisease.ClinMolHepatol.2024Apr;30(2):l66-167.doi:10.3350cmh.2024.0128.Epub2024Mar8.PMID:38454802;
6、PMCID:PMCl1016482.2. 1.indorKD,BowlusC1.,BoyerJ,1.evyC,MayoM.Primarybiliarycholangitis:2018PracticeguidancefromtheAmericanAssociationfortheStudyof1.iverDiseases.Hepatology.2019;69:394-419.3. ZhaoY,WeiS,Chen1.,ZhouX,MaX.Primarybiliarycholangitis:molecularpathogenesisperspectivesandtherapeuticpotentia
7、lofnaturalproducts.FrontImmunol.2023;14:l164202.4. Xie1.,ChenH,Zhang1.,MaY,ZhouY,YangW,etal.JCADdeficiencyattenuatesactivationofhepaticstellatecellsandcholestaticfibrosis.ClinMolHepatol.2024;30:206-224.5. HeoNY,KimH.Epidemiologyandupdatedmanagementforautoimmuneliverdisease.ClinMolHepatol.2023;29:194-196.
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