免疫细胞在慢性阻塞性肺疾病并发心血管疾病中的研究进展.docx

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1、免疫细胞在慢性阻塞性肺疾病并发心血管疾病中的研究进展摘要慢性阻塞性肺疾病(ChroniCobstructivepulmonarydisease,COPD)除了肺结构和功能受损外，局部炎症介质群放入血液中可引起全身炎症反应。全身炎症反应可进一步诱发或加重COPD的肺外并发症,如心血管疾(cardiovasculardisease,CVD)骨质疏松、焦虑和抑郁、感染等，其中临床上以CVD尤为常见。COPD患者患CVD的风险增加,且并发CVD将导致生活质量下降、反豆住院和远期预后变差。CoPD和CVD是全球最重大的疾病负担，两者存在着共同的免疫细胞功能障碍C因此，解两者共同的发病机制可能会有利于全面

2、认识和正确治疗，从而减轻这种负担。作者就COPD和CVD的免疫学机制进行综述。关健词：肺疾韧,慢性阻塞性；心血管疾病；免疫；综述文献(主题)慢性阻塞性肺疾病(ChrOniCobstructivepulmonarydisease,COPD)可出现持续性呼吸道症状、不可逆性气流受限及肺气肿等一系列特征。目前，CoPD是全球高发痛率和高死亡率的第三大原因之一，香烟烟雾、病毒感染会导致COPD反复急性加重。COPD作为一种慢性系统性炎症性疾病，常伴彳不同程度的多脏器并发症，其中心血管疾病(CardiOVaSeUlardisease,CVD)是CoPD患者死亡的主要原因。CoPD尤其在急性发作期患者机体

3、炎症反应剧烈，多种炎症细胞释放大量的炎性介质破坏肺组织结构和功能，动脉粥样硬化是CVD最多见的病理生理变化C研究发现，炎症细胞和细胞因子也参与了动脉粥样硬化斑块及血栓形成过程。COPD是CVD发生的独立危险因素，其严重程度与CVD发病率和死亡率呈相关，然而，导致这些的免疫学机制尚不清楚。因此，临床上方必要针对COPD和CVD的发生机制及二者之间的免疫学联系进行深入研究和探讨。本文就各类免疫细胞在两种疾病的发生发展过程中所起到的作用，以及近年来针对COPD并发CVD的免疫联系和药物治疗进行综述。一、炎性细胞在COPD和CVD中的作用COPD炎症反应的主要特征为气道内巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞

4、等炎症细胞的聚集和激活，同时多种炎症细胞及炎症因子诱导细胞生长因f的择放，参与肺气肿和气道结构的理般。研究发现，即使COPD患者戒烟后，机体内炎症反应依然会存在，因此，认为炎症对COPD患者肺组织的损伤是呈持续性的C动脉粥样硬化斑块的形成不仅与机体代谢紊乱有关，还与大量炎性细胞异常激活后释放炎症介质和血管内皮细胞间的相互影响密切相关。多项研究表明，机体内巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞及T淋巴细胞等多种先天或固方免疫细胞参与了动脉粥样硬化形成过程,提示其可能是全身炎症诱发的慢性血管疾病.总而言之，CoPD患者全身性炎症反应在CVD中发挥着重要作用，但具体机制尚不明确。目的研究的免疫细胞主要涉及

5、以卜.几种类型。(一)巨噬细胞巨噬细胞几乎分布在人体内所有组织中，参与了COPD发病机制中的炎症反应和免疫防御过程，同时也是引起动脉粥样硬化病变的关键炎症细胞.香烟烟雾或病原微生物剌激后，机体内的巨噬细胞在气道中聚集和激活，分泌多种气化性产物，引起机体转化应激反应。同时，巨噬细胞内的NF-KB等信号通路也随之被激活，引起多种炎症蛋白表达上调，促进气道内炎症反应放大C巨噬细胞也可以通过秣放大量超化因子，募集炎症细胞在肺组织周围，从而进一步加重炎症反应,造成肺蛆织损伤和肺气肿形成。巨噬细胞具有高度的可塑性，极化成Ml型和M2型，Ml型通过产生抗微生物分子及炎症介质起着加剧炎症的作用,M2型以组织修

6、星、促血管生成和减轻炎症为主。Eapen等报道，COPD患者的吸烟史与上皮中MI型巨噬细胞数目呈正相关，而与M2型巨噬细胞数目呈负相关。此外，Wang等一项研究表明，气道上皮来源的外泌体经香烟烟雾刺激后在体内和体外共同促进Ml型巨噬细胞极化，并加重香烟烟雾诱导的肺组织损伤“而在早期动脉粥样硬化病变中，巨噬细胞可通过表达和释放不同的炎症细胞因子，募集巨噬细胞形成免疫炎症微环境，而炎症细胞的持续浸祠和坏死细胞清除功能受损进一步导致了动脉粥样硬化斑块的形成。研究证实，巨噬细胞亚里种类繁多，功能各异，不同部位及不同时期的细胞亚型在动脉粥样硬化病变的发生发展中发挥不同的作用。目前大好研究认为,Ml型巨噬

7、细胞由Y-干扰素(interferon-,IFN-Y)或脂多糖(lipop。IySaCCharide,1.PS)等辅助性T细胞I(ThI)型细胞因子诱导活化，分泌白细胞介素IB(I1.-IB),I1.-6和肿瘤坏死因子-(TNF-)等炎症因子促动脉粥样硬化及不稳定斑块形成M2型巨噬细胞由I1.-4J1.-13等Th2型细胞因子激活，分泌I1.-IRA1I1.-IO和胶原蛋白等抗炎因子促进组织修复和维持斑块稳定性。巨噬细胞不仅参与了COPD的全身炎症过程，同时激活的巨噬细胞也起到了促使动脉粥样硬化韧变持续存在炎症反应的作用，但具体的机制仍需进一步研究。(二)中性粒细胞中性粒细胞是气道固有免疫系统

8、的重要组成部分，其在肺部过度浸润是COPD炎症反应的一个特征。研究发现，香烟烟雾刺激、细菌或病毒感染通过NF-B和MAPK信号通路激活中性粒细胞，引起中性粒细胞稀放CXC1.1、CXe1.S等介质，并被招募到气道中，导致弹性送白醐、基质金属蛋白酣及组织蛋白静等释放到细胞外，促进黏液高分泌和肺组织破坏。近些年来，中性粒细胞/淋巴细胞计数作为CoPD的诊断和预后标志物进行了大量研究。El-Gazzar等对160例COPD患者进行了回顾性研究，发现Ce)PD急性加重期中性粒细胞/淋巴细胞计数水平明显升高。既往的研究表明，中性粒细胞激活后也可募集单核细胞及巨噬细胞至动脉粥样硬化病变部位，加重内皮功能障

9、碍，促进泡沫细胞形成，且长期暴露于中性粒细胞释放的蛋白酶和活性氧等介质中易导致斑块不稳定。此外，一项基于7730例研究对象的前瞻性队列研究，提出粒细胞计数与动脉粥样硬化风险增加有关，并发现粒细胞计数与钙化比例相关。An等的研究认为，I1.-8与中性粒细胞上的受体CXC趋化因子受体2(CXCR2)相互作用，通过Src和MAPK信号通路诱导中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophilextracellulartraps,NETS)形成，随后其通过T1.R8NF-KB途径进一步诱导巨噬细胞产生I1.-8促进动脉粥样硬化的形成和加重C目前，多项研究表明，COPD患者血清、痰液及支气管肺泡濯洗液中I1.-

10、8表达水平较健康组升高，且与痛情严重程度相关，考虑可能与I1.-8趋化并活化中性粒细胞等炎性细胞，继而释放弹性蛋白酶及基质金属艇等介质有关。综上所述，中性粒细胞介导的炎症反应参与动脉粥样硬化的整个过程，而COPD患者的炎症反应状态可能促进CVD的发生。(三)T淋巴细胞T淋巴细胞根据识别主要组织相容性复合体类和类分子背景下呈现的抗原肽的能力分为CD4+T和CD8+T细胞。CD4+T细胞为Th,可进一步分为Th1.Th2、ThI7和调节性T细胞(Tre7。Thl和Th2介导的促炎和抗炎免疫反应之间的不平衡在维持COPD炎症及疾病进展中起着关键作用。据报道，COPD急性加重(AECC)PD)患者Th

11、l细胞和INF-表达水平远高于Th2细胞和血清I1.-4,其在Th2Thl平衡中以Th2为主。同样，也彳研究证实，在动脉粥样硬化斑块中ThI细胞数目较Th2细胞多。Thl细胞表达丫干扰素(IFN-Y)等细胞因子，促进动脉粥样硬化斑块的形成。此外，巨噬细胞分泌的I1.-12和I1.-18细胞之间的协同作用可促进Thl分化，继而分泌IFN-Y及TNF-等促炎因子，进而参与动脉粥样硬化斑块的发生及进展。目前，Th2细胞在动脉粥样硬化中的作用尚无确切的定论，而Treg细胞主要起保护作用。些学者认为，Th2细胞可能通过分泌I1.-5、I1.-4和I1.-13等细胞因子起到减轻动脉粥样硬化的作用。Thl7

12、细胞产生I1.T7A、I1.-23等细胞因子,其中I1.-17A是主要的效应细胞因子。有研究表明COPD患者循环血液、诱导痰及BA1.F表达的I1.-17A细胞因子较健康人显著升高，与气道重塑和气道黏液分泌增加相关。同样在CVD的相关研究中发现，Thl7释放的I1.-17A通过诱导人单核细胞和血小板在上皮细胞上的黏附，使巨噬细胞极化为特定的巨噬细胞亚型进一步促进机体炎症反应，从而起促动脉粥样硬化作用。此外，一项体外实验表明，I1.-23可促进B细胞淋巴瘤/白血病-2基因(BCl-2)的蛋白髓体降解和增加辄化应激来增加巨噬细胞的凋亡，从而参与动脉粥样硬化。CD8+T细胞在CoPD患者中数盘增多,

13、功能活性也增加,是COPD患者气道和肺实质主要浸润性T细胞类型。CD8+T细胞通过分泌颗粒施索B和或穿孔素等细胞毒性分子引起肺结构细胞的溶解和凋亡，从而形成肺气肿。Hodge等的一项研究表明，颗粒的素B的表达与肺泡上皮细胞的凋亡呈正相关。研究发现，CD8+T细胞在不同动脉粥样硬化微环境中彳T者不同的细胞表型和功能，在初始动脉粥样硬化阶段，CD8+T细胞通过穿孔素和颗粒醐-b介导的巨噬细胞、平滑肌细胞和内皮细胞凋亡促进动脉粥样硬化斑块的形成。在晚期动脉粥样硬化中可能通过Fas-Fas1.介导细胞凋亡减少Thl细胞和巨噬细胞从而提高斑块稳定性。综上，认为COPD患者全身炎症和免疫细胞活化的综合作用

14、导致动脉壁增厚,并增加了动脉粥样硬化斑块或病变形成的可能性进而可能导致CVD事件的发生。(四)树突状细胞树突状细胞(dendriticcell,DCS)可分为两种类型：常规DCs(conventionalDC,CDe)和浆细胞DCS(PIaSmaCytoidDC,pDC),eDC又包括1型CDC(CDI41+)和2型CDC(CDIC+)。香烟烟雾刺激可促使DC聚集在肺中，并诱导DC释放CXC1.3、CXC1.2等趋化因子，从而趋化中性粒细胞、淋巴细胞等细胞聚集，并参与肺实质中的弹性蛋白等的降解过程OCoPD患者小气道中未成熟DC数量的增加与第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEVl%pred)

15、成正比C此外，COPD急性加重期间，DC参与细菌定植和免疫耐受，并促进肺气道重塑。Mori等的研究表明重度CoPD患者肺泡实质和气道中De数目较非COPD吸烟蛆显著增加，尤其在肺泡实质中更明显，并再次提出肺泡实质应被视为COPD肺中抗原摄取和DC介导免疫反应的重要场所的观点。研究发现，在动脉粥样硬化模型鼠体中DC在血流紊乱且易形成斑块的部位大盘会聚，并通过多种模式识别受体增加对脂质的吸收形成泡沫细胞,并表达CDIIc、MHC11等分子,提示DC参与班块形成Clec9A是一种2型糖基化跨膜受体，高度限制性地存在于人类树突状细胞和极少部分单核细胞表面.最新研究证实，Clec9A+DCs与F-肌动蛋

16、白结合后通过酪氨酸激的途径激活下游的信号传导通路，激活CD8+T细胞交叉呈递坏死细胞抗原来介导CT1.,从而破坏肺组织。同样，也有研究证实，ClecQA通过诱导巨噬细胞和T淋巴细胞聚集，并卜.调TGF-0和I1.-IO这两种主要的抗炎和抗动脉粥样硬化基因，从而促进动脉粥样硬化斑块形成。这种CleC9A与炎性细胞相互作用可能在将来为减少COPD并发CVD提供潜在的治疗靶标。二、CVD常用治疗药物对COPD的影响COPD和CVD由于症状和体征重桎,临床上通常向因于种疾病，而另一种疾病则被忽视。研究发现，CoPD患者中近一半的首次住院和死亡归因于CVD,尤其是充血性心力哀竭、心律失常和急性心肌梗死C因此，COPD并发CVD患者需要综合治疗。目前，临床医生由于对药物安全性的不确定性减少了COPD新发CVD患者的药物用放,旦在已知并发CVD患者中也同样出现了药物用地不足的情况。而心血管药物的使用对COPD患者有益，在一定程度上可能降低疾病进展和死亡风险。因此，有必要充分认识CVD的常规