临床重度哮喘定义、病理生理学、发病机制、分型、诊断与评估、治疗处理建议等要点.docx

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1、临床重度哮喘定义、病理生理学、发病机制、分型、诊断与评估、治疗处理建议等要点支气管哮喘（哮喘）是一种慢性气道炎症性疾病，具有明显的异质性和复杂的病理生理表现。重症哮喘表现为控制水平差，严重影响患者生活质量，占用巨额医疗资源，加重社会经济负担，是哮喘致残、致死的主要原因。因此，提高重症哮喘的诊治水平对改善哮喘的整体控制水平、预后及降低医疗成本具有重要意义。定义重度哮喘定义为：在排除患者依从性及药物吸入技术因素外，规律联合吸入高剂量糖皮质激素和长效32受体激动剂（1.ABA）治疗3个月或以上，并在充分管理影响哮喘控制各种因素后，不能达到哮喘控制的患者，或上述治疗降级后失去控制的患者。重度哮喘患者具

2、有高度的疾病未来风险，即来自疾病本身的风险（哮喘急性发作、肺功能损害和死亡）和药物不良反应的风险。病理生理学一、气道炎症异质性明显重度哮喘的气道炎症水平通常较轻中度哮喘更严重。重度哮喘损伤的气道上皮可产生更多I1.-25、I1.-33和胸腺基质淋巴细胞生成素（TS1.P）,促进I1.-4、I1.-5、I1.T3等辅助性T淋巴细胞2（Th2）型细胞因子的表达水平增加，明显高于轻中度哮喘。二、气道重塑严重与轻中度哮喘相比，重度哮喘的气道重潮出现更早也更为严重，其上皮层及平滑肌层明显增厚，其外周血中可分化为肌成纤维细胞的成纤维细胞数量也明显高于一般哮喘患者。重度哮喘气道的血管增生、扩张，黏液腺增生、

3、分泌增多，基底膜增厚更显著、气道弹性下降，上述病理改变可导致气流受限不可逆，肺功能进行性下降，症状更严重且难以控制。三、与遗传因索相关重度哮喘受遗传因素、环境因素、社会心理因素、行为特征和共患疾病等多因素共同影响，其中遗传因素在重度哮喘的发生与发展中发挥了重要作用。四、糖皮质激素反应性降低糖皮质激素是哮喘治疗的核心用药，重度哮喘常伴有激素反应性降低，部分患者虽经充分的激素治疗，临床症状及肺功能等仍改善不佳，这类哮喘也被称为激素抵抗性哮喘或激素不敏感性哮喘等。重度哮喘中部分患者气道以中性粒细胞浸润为主，此类患者对激素治疗不敏感；但也有研究显示，部分表现为持续性嗜酸粒细胞炎症的哮喘患者也对激素治疗

4、反应不佳，表明激素反应性降低的潜在机制是复杂多样的。分型常用的哮喘分型是根据诱导痰细胞分类计数区分为嗜酸粒细胞性哮喘、中性粒细胞性哮喘、混合细胞性哮喘和少粒细胞性哮喘。但目前重度哮喘分型仍缺乏统i的标准，但不管是临床表型还是内型，随着环境、治疗用药等因素的影响，在疾病发展过程中是可以相互转变和重叠的。一、临床表型依据患者临床表现，结合病理生理学、影像学、疾病的自然转归和药物治疗反应性等特征，重度哮喘可区分为以下几种临床表型。l!s察特忏湎疗反性发过依性儿it.早发起病事皮击款治疗取根尊过It性灰解病史及我!皮状戊网试检如忤蜉嘤避!S鼻膈史2吧炎心因子,谕7疮端MPmMFrNo.aiAnEAwa

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6、喘表型进行再分类，目前主要区分为2型炎症型哮喘（简称2型哮喘）和非2型炎症型哮喘（简称非2型哮喘）。诊断和评估一、诊断和评估的内容对重度哮喘患者需要进行仔细和全面的评估，评估主要内容。，七幺%一。勺3ftff.WiK”合任工注ryH作19Kfi*:学夕已VigJUVHr5HgcniCkCMlXAftdl*：*twe佃tflrnAvm9HAeHiuaPFa付中JfXrIM”城工K*iZbwrrntH，AhK-峥4lttN*I4jetVhUMcHVP*HM胸，MIUla家CnF二、诊断和评估的步骤哮喘患者时症状的感知能力、依从性、用药技术等差异很大，影响哮喘控制的因素众多，在重度哮喘中尤其突出，非

7、专科医师特别是基层医师容易出现判断上的偏差，因此重度哮喘原则上应该由哮喘专科医师进行详细的诊断和全面的评估，并进行正规的治疗和规律的随访。建议按以下4个步骤诊断和评估重度哮喘：1 .明确哮喘诊断：诊断重度哮喘首先必须符合全球哮喘防治创议（GINA）和我国哮喘诊治指南的标准，但诊断思路应当更为全面，实验室检查需要更加深入。2 .明确是否属于重度哮喘：重度哮喘即使使用高剂量的ICS+1.ABA亦不能达到控制，或虽可达到控制，一旦降级则失去控制。未控制的哮喘通常具备以下一个或多个特征：（1）症状控制差：哮喘控制问卷（ACQ）1.5,哮喘控制测试（ACT）20,或符合GINA定义的未控制：（2）频繁急

8、性发作：前1年需要2次或以上连续使用全身性激素（每次3d以上）：（3）严重急性发作：前1年至少1次住院、进入市症监护病房或需要机械通气；（4）持续性气流受限：尽管给予充分的支气管舒张剂治疗，仍存在持续的气流受限（FEVI80%预计值，FEVFVC12岁二内酸倍氯米论(PMm.HFA)4001000二内酸倍敏米松(DP1.PMDl.超2400邠3粒.HFA)加地奈他(Dp1.PMDI.HFA)400800布地奈德(雾化)1(MM)一环索奈德(八11”.均制mQ160320HFA)愫酸瓶替卡松(DEl)200内酸冢竹卜氏(IZ川/Wl.HO2(M)500糠植莫米松(DPI)一依据装首说明书律酸莫米

9、松(PMlH.HFA)200400ICS规范使用可显著改善轻至中度哮喘患者2型炎症，但重度哮喘患者的2型炎症可能表现为对高剂ICS相对耐受。2）OCS：对于已经使用高剂量ICS+1.ABA维持治疗，症状仍未控制的重度哮喘患者可以加用OCS治疗，-一般选用半衰期较短的激素（如泼尼松等），采取小剂量、短疗程方案，不推荐长期使用，长期低剂量OCS仅在无其他替代方案时作为最后的选择。对于确需长期OCS患者，应确定最低维持剂量，泼尼松的最低维持剂量建议IOmgd,也有少数患者可能需要用到15mgd的维持剂量。3）肌内注射长效激素：肌内注射长效激素曲安西龙3ml,可用于治疗激素不敏感性重度哮喘患者。但是，

10、鉴于其对于肾上腺皮质功能的抑制和使患者易于产生依赖性的不良反应，不推荐使用。2 .B2受体激动剂：B2受体激动剂应与ICS联合使用，单独应用过多B2受体激动剂与哮喘急性加重及死亡风险增加有关。3 .ICS+1.ABA复合制剂：重度哮喘的治疗中，1.ABA联合ICS的复合制剂的疗效明显优于单药，在联合1.ABA的基础上逐步增加TCS剂量可能会进一步改善哮喘的控制。目前在我国临床上应用的TCS+1.ABA熨合制剂有布地奈德/福莫特罗、氟替卡松/沙美特罗、丙酸倍氯米松/福莫特罗和糠酸氟替卡松/维兰特罗。一些每Fl仅需1次给药的1.ABA,例如的达特罗、卡莫特罗、奥达特罗等和ICS的复方制剂也已经进入

11、市场。4 .抗胆碱能药物：短效抗胆碱药异内托澳铉气雾剂可减轻重度哮喘患者的气喘症状，并减少B2受体激动剂过量使用。对于已经使用中-高剂量ICS联合1.B的重度哮喘患者，添加1.AMA使托演嵌可减少气体陷闭，减少急性加重频率和改善肺功能。其他可以选择的1.M包括每口1次给药的格隆溪钱和乌美溟钱以及每口2次给药的阿地溟钱。5 .ICS+1.ABA+1.AMA复合制剂：对常规ICS+1.ABA治疗控制不佳的患者可选择ICS+1.ABA+1.AMA三联制剂,目前我国糠酸莫米松+玮达特罗+格隆溪铁粉雾剂已获批用于哮喘治疗。6 .茶碱：对于重度哮喘患者，茶碱联合ICS治疗有助于哮喘症状的控制。对于吸烟伴激

12、素不敏感的哮喘患者，茶碱联合低剂量ICS可明显提高呼气峰流速和哮喘控制程度。7 .白三烯调节剂：ICS联合臼三烯调节剂对改善肺功能具有一定疗效。五、生物制剂近年已经有四类用于哮喘治疗的生物制剂获批上市，分别是抗IgE、抗I1.-5/I1.-5受体（I1.-5R）,抗I1.-4受体（I1.TR）和抗TS1.P单抗，这些生物制剂主要针对2型重度哮喘。GINA推荐这些生物制剂作为附加治疗用于经第4级治疗仍不能控制的重度哮喘。不同生物制剂的选择：基于过敏性哮喘发病率较高，以及药物可及性、医保适应证等因素，奥马珠单抗对IgE介导的过敏性哮喘可以考虑作为首选。由于I1.5的主要生物学作用限于EOS,因此，抗11.5/11.5R单抗对嗜酸粒细胞性重度哮喘更为恰当，尤其是合并EOS增多疾病，如EOS性鼻息肉等患者尤为适合。治疗后监测：在启动生物制剂治疗后的34个月需要进行治疗反应的评估。评估的内容为（1）哮喘控制情况：症状评分，急性发作情况、OCS使用，肺功能测试等。（2）2型共病的评估：鼻息肉、过敏性皮炎等。