临床肌张力障碍病因、临床表型及诊断要点.docx

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1、临床肌张力障碍病因、临床表型及诊断要点肌张力障碍定义及流行病学肌张力障碍是一种以持续性或间歇性肌肉收缩导致重复运动和/或姿势异常为特征的运动障碍。肌张力障碍性运动通常具有模式化的扭转型，可伴有震颤，常由随意运动引发或加重，且和肌肉兴奋的泛化相关。肌张力障碍可单独存在，亦可与其他运动障碍疾病表型及神经系统疾病特征同时存在，是第三大常见的运动障碍。肌张力障碍多数情况下持续存在，亦可为任务特异性、阵发性及日间性。肌张力障碍是一组不同的疾病，临床异质性大，患病率亦各异，其中累及身体单个部位的原发性局灶型肌张力障碍（以颈肌张力障碍最常见）比全身型肌张力障碍更为常见，患病率为16.4/100,OOOo肌张

2、力障碍的患病率随着年龄增长而增加，女性高于男性（尤其是局灶型和节段型肌张力障碍），且有种族、民族和地理差异。肌张力障碍的分类主要依据临床特征和病因学两个维度，临床特征包括发病年龄、身体分布、时间模式和伴随特征（合并其他运动障碍或神经体征）；病因学包括神经系统病理和遗传。局灶型肌张力障碍及临床特征颈肌张力障碍（CerViCaldyStonia）曾称为痉挛性斜颈，是最常见的特发性肌张力障碍，常中年发病，多以颈部疼痛起病。该病可累及颈部的深、浅肌肉，但以胸锁乳突肌、斜方肌及颈夹肌的收缩最常见，患者可能表现为异常的头部水平旋转（斜颈）、颈部侧倾、头部前屈（垂颈）、头部后伸（颈后倾）或组合症状。30-6

3、0%患者伴有头部震颤，25%患者可伴有手部震颤（可模拟特发性震颤），通常有存在某种感觉诡计可缓解症状眼睑痉挛（BIepharospasm）好发于40-60岁人群，女性多见，累及眼轮匝肌和其他眼周肌肉（含降眉间肌和皱眉肌），表现为眼轮匝肌和其他眼周肌肉的不自主收缩，导致间歇或持久性不自主瞬目，通常表现为双侧、同步对称,但也可不对称。在注视、强光及紧张焦虑时加重。可有长期性痉挛和功能性失明，可与下面部痉挛同时存在时（Meige综合征）。口一下颌肌张力障碍（OrolnandibUlardystonia）表现为不自主嘛嘴、伸舌、缩唇、咬牙等面部古怪表情，可伴有张口困难；严重者可咬舌，影响咀嚼进食，引起

4、下颌脱臼或牙齿磨损等。可在特定任务（如雕刻、祈祷等）下出现，在咀嚼、说话时加重,必患者有感觉诡计。喉肌张力障碍（1.aryngealdystonia）曾称为痉挛性发音障碍，是一种累及喉部发音肌群（喉内肌和喉外肌）的特定任务型局灶型肌张力障碍，以不规则、不自主的断音为特征，可表现为发声中断、声音嘶哑、音量降低，罕见喘息样声音。微笑、哭、吹口哨不受影响。30%患者伴有震颤。上肢肌张力障碍（UPPerlimbdyStOnia）手写痉挛（Write向CramP）为最常见的任务特异性手肌张力障碍,男性多于女性。该病由书写动作诱发，可出现于重复或过度使用手时，而做其他动作时正常，表现为书写时手部异常姿势（

5、屈腕、伸腕、手指伸展等）、动作不协调，书写困难。其他类型的上肢任务特异性肌张力障碍包括音乐家肌张力障碍、打字员肌张力障碍和高尔夫球员肌张力障碍。其中音乐家肌张力障碍可见于1-2%专业音乐家，以管弦乐和钢琴专业演奏者更为常见，主要表现为无名指和小指的肌张力障碍（手指屈曲多于手指伸展）。下肢肌张力障碍(1.owerlimbdystonia)是一种不常见的原发性肌张力障碍，常见于帕金森病患者，主要表现为关期肌张力障碍。下肢也是儿童发作性全身性肌张力障碍的常见发病部位。跑步者肌张力障碍为下肢任务特异性肌张力障碍，倾向于认为与下肢的过度使用相关，主要表现为足跖曲和内翻。值得注意的是，下肢肌张力障碍的表型

6、和严重程度在光脚和穿鞋时有所不同，通常在光脚时肌张力障碍会减轻甚至完全消失，穿鞋时肌张力障碍会更严重，因此需要分别在穿鞋和光脚时对患者进行评估。遗传性肌张力障碍综合征基因检测对遗传性肌张力障碍的诊断至关重要，不仅有助于明确诊断，也可帮助判断患者疾病进展与预后，甚至可能有针对发病机制的治疗方法，同时可帮助患者判断脑深部电刺激治疗效果。临床实践中，需要对可能有遗传因素的肌张力障碍患者进行家族遗传史的询问，并告知患者行基因检测的重要性和必要性。可根据患者的实际情况，选择特定的基因paneK二代测序、全外显子组测序或全基因组测序等进行基因筛查。止匕外，实验室检查(血清铜蓝蛋白和铜水平、24小时尿铜排泄

7、量、脑脊液多巴胺代谢通路神经递质等)和神经影像学检查(脊髓和/或脑MRI、多巴胺转运体成像等)对遗传性肌张力障碍综合征的病因评估及诊断亦不可或缺。大多数早发单纯型肌张力障碍为常染色体显性遗传，常见的遗传综合征有DYT-TORIa(DYTl)肌张力障碍、DYT-THAPi(DYT6)肌张力障碍、DYT-KMT2B肌张力障碍，分别详述如下。DYT-TORIa(DYTl)肌张力障碍Torsin家族1成员A(TORlA)是首个被发现的肌张力障碍致病基因(DYT-T0R1A,先前的基因符号为DYTD,位于染色体9q34上，编码TorsinA蛋白（一种ATP结合蛋白）。TORlA基因突变外显率30%,呈常

8、染色体显性遗传，引起的DYT-T0R1A（DYTl）肌张力障碍是最常见的早发全身型肌张力障碍，更多见于德系犹太人。DYT-TORIa肌张力障碍常在儿童期发病，多从双下肢开始，然后累及上肢，随后常逐渐发展成全身型肌张力障碍，但也有30%的患者肌张力障碍始终为局灶型，常表现为书写痉挛。DBS治疗DYT-TORIa（DYTl）肌张力障碍疗效佳。DYT-THAPi（DYT6）肌张力障碍位于8号染色体上的THAP结构域1（DYT-THAP1,先前的基因符号为DYT6）基因突变呈常染色体显性遗传，外显率为48%,常导致早发单纯型肌张力障碍。DYT-THAPi肌张力障碍以颅颈肌张力障碍多见，可累及双上肢，可

9、表现为书写痉挛，随后可能发展为全身型肌张力障碍，DBS治疗效果好。DYT-KMT2B肌张力障碍由赖氨酸甲基转移酶2B（KMT2B）基因的致病变异导致的肌张力障碍，为常染色体显性遗传，高达84%为新发突变，故通常无家族史，其外显率约为6%oDYT-KMT2B肌张力障碍是一种肢体起病的儿童期肌张力障碍，随后会发展至全身，约占早发全身型肌张力障碍的10%oDYT-KMT2B肌张力障碍也可以表现为复合型和复杂性肌张力障碍，可合并有生长发育迟滞、眼球活动异常、小头畸形、身材矮小、特殊外貌（长脸、球形鼻尖）、肌阵挛和癫痫。在影像学表现上DYT-KMT2B肌张力障碍有一定的特征，比如说在磁敏感加权成像上呈现

10、出双侧对称的苍白球和壳核低信号。因为对DBS治疗反应佳，因此对DYT-KMT2B肌张力障碍的识别与诊断非常重要。复合型肌张力障碍：肌阵挛肌张力障碍肌阵挛-肌张力障碍是一种常染色体显性遗传性运动障碍，绝大部分由SGCE突变造成，少数由KCTD17突变造成，常为儿童期发病，其特征为全身性肌阵挛，尤其是头部和手臂。肌张力障碍可能为轻度，常为颈肌张力障碍和手写痉挛。肌阵挛对酒精反应良好，故会导致患者有酒精依赖性。肌阵挛-肌张力障碍常与相当多的神经精神症状有关，如注意缺陷多动障碍、强迫症、抑郁和焦虑，在临床实践中需要注意识别这些表型。肌阵挛-肌张力障碍对DBS治疗反应佳。复合型肌张力障碍：肌张力障碍帕金

11、森综合征(COmbineddystonia:Parkinsonism)多巴反应性肌张力障碍(Dopa-responsivedystonia,DRD)由参与多巴胺代谢通路上相关酶基因突变引起，通常为常染色体显性遗传，罕见隐性遗传。DRD最常见的致病基因为三磷酸鸟背环化水解酶1(GCHl),其他基因突变罕见，但其表型更为严重。DRD的典型表现为儿童早期发病的全身型肌张力障碍，起病初期常表现为足部肌张力障碍，并逐渐向近端发展。帕金森症(运动迟缓和肌强直)可能在发病时出现，也可在疾病未治疗情况下于病程期间发生。临床实践中若是遇到家族性脑瘫，伴有真性肌张力障碍，应该警惕DRDoDRD的临床特点是患者对低

12、剂量(有时低至100mg)的左旋多巴即反应持续而显著。左旋多巴对DRD是病因治疗，但也常导致患者发生异动。在某些情况下，脑脊液神经递质(如四氢生物蝶吟、新蝶吟)的实验室检查可能有助于DRD诊断。X-连锁的肌张力障碍-帕金森综合征(DYT-TAFl)X-连锁的肌张力障碍-帕金森综合征(DYT-TAFl)呈X连锁隐性遗传，由位于染色体Xql3.1的TATA盒结合蛋白相关因子1(TAFl)基因内含子SVA六核甘酸重复扩增突变导致，主要见于20-40岁的菲律宾(尤其是班乃岛)男性。X-连锁的肌张力障碍-帕金森综合征临床表型谱广，主要以躯干、颈或下颌肌张力障碍起病，并随着病程发展为全身肌张力障碍，随后出

13、现显著的帕金森综合征，可有冻结步态，也可表现为单纯的帕金森症，罕见舞蹈症及肌阵挛。在疾病晚期阶段，帕金森综合征是该病的关键特征。女性携带者也可出现这些表型。DBS治疗可缓解患者症状。快发病性肌张力障碍-帕金森综合征(DYT-ATP1A3)由编码Na+K+-ATP酶膜结合转运蛋白3亚基的ATPlA3基因突变所致，该基因突变不完全外显，常见新发突变，呈常染色体显性遗传。ATPIA3基因突变的表型谱包括快发病性肌张力障碍-帕金森综合征、儿童交替性偏瘫、CAPOS综合征(小脑共济失调-无反射-高弓足-视神经萎缩-感音神经性耳聋)。快发病性肌张力障碍-帕金森综合征通常快速起病，常见的诱因有身体过度劳累、

14、情绪紧张、饮酒、分娩、发烧，主要表现为肌张力障碍、帕金森综合征、舞蹈症、显著构音障碍和吞咽困难在数小时至数周内发生和进展，也可出现癫痫发作和认知功能损害，病程有一定的波动性。多巴胺能药物和DBS治疗对该综合征的效果不佳。发作性运动障碍伴肌张力障碍肌张力障碍的几种罕见遗传类型的特点为自发性或诱发性运动障碍伴肌张力障碍，主要包括发作性运动诱发性运动障碍(paroxysmalkinesigenicdyskinesia,PKD)、发作性非运动诱发性运动障碍(ParoXySnIalnonkinesigenicdyskinesia,PNKD)、发作性过度运动诱发性运动障碍(ParOXySmalexerti

15、on-induceddyskinesia,PED)和夜间阵发性运动障碍(ParOXySnIaIhypnogenicdyskinesia,PHD)。PKD、PNKD、PED和PHD的遗传方式、发病性别差异、发病年龄、临床表型特征及运动障碍形式、诱发因素、发作持续时间、发作频率、致病基因及治疗特点。类似肌张力障碍的疾病假性肌张力障碍(Pseudodystonia)假性肌张力障碍可用于描述异常姿势、重复运动或两者兼有，影像学、实验室或电生理检查结果可为其临床症状提供明确的病因。假性肌张力障碍可分为肌肉骨骼系统的非神经系统疾病、感觉通路疾病、运动通路疾病和其他神经系统疾病的代偿性姿势异常。在受累身体部位有相关的神经系统发现是诊断假性肌张力障碍的关键，其他支持特征有：固定姿势的存在、无感觉诡计、闭眼时症状不加重、急性发作模式和剧烈疼痛。功能性肌张力障碍(Functionaldystonia)是一种常见的肌张力障碍模拟者，亦是仅次于功能性震颤的第二大常见功能性运动障碍疾病，其诊断具有挑战性和争议性。功能性肌张力障碍可能为局灶型或全身型，其特点包括：突然发生、表型多变、动作前后表现不一致、没有肌张力障碍的典型特征(例如随姿势或活动而变化)、发作性常见，临床实践中需要注意随访患者表型变化。功能性肌张力障碍患者安慰剂效应佳，总体预后欠佳。