3.18-皮肤科的维甲酸疗法.docx

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1、皮肤科的维甲酸疗法一般介绍维甲酸类药物(retinoicacid)是一类自然或合成的维生素A(视黄醇，RetinoD的衍生物，维生素A是正常上皮增殖和分化所必需，但在治疗皮肤病时，不良反应大。为此对其分子结构进行改良而获得了多种在结构上类似的化合物，统称为维甲酸。因其不能治疗维生素A缺乏症，故事实上不属于维生素的范围。维甲酸类药物首先是在1962年由Stuettgen阐述了“全反式维A酸对皮肤病的治疗作用”起先应用于皮肤科的，至今己有40年的历史，它的问世代表了皮肤病现代疗法中的一个里程碑，为很多难治性皮肤病供应了新的有效的治疗途径，被誉为近半个多世纪来应用于皮肤科治疗中最重要的三大发觉之一(

2、另两个为青霉素和糖皮质激素)。已渐渐局部和系统地用于治疗银屑病、角化过度和角化不全性皮肤病，角化性遗传性皮肤病、严峻座疮和与瘗疮相关的皮肤病，亦可治疗和预防皮肤老化和肿瘤的形成；已成为治疗银屑病、鱼鳞病和瘗疮不行缺少的药物，目前合成的维甲酸类化合物己超过1500种，其结构由三部分组成，即环状结构、多烯侧链和极性终末基团，通过对三部分中的任何一个部分进行改造，均可获得一系列的维甲酸类衍生物。但在临床上有实际应用价值的不到十种。传统上把维甲酸类药物划分三代，第一代为非芳香类，有最早应用的全反式维A酸，因口服副作用大，在本科现以外用为主，目前应用得最多的是异维A酸(isotretinoin)和维胺酯

3、(Viaminate)；其次代为单芳香族维甲酸：阿维A酯(etretinate)及其主要代谢产物阿维A(acitretin),第三代为多芳香族维甲酸类药物，即芳维甲酸乙酯和具有受体选择性的三种局部应用的维甲酸类药物阿达帕林(adapalene)乙快维甲酸他扎罗汀(tazarotene)和贝占罗汀(bexarotene),可分别治疗瘗疮、银屑病和皮肤淋巴瘤。为了全面和客观地评估各种维甲酸，已提出维甲酸治疗指数的概念，即指空腹给维甲酸引起维生素过多症的每日最低剂量与引起50%乳头瘤消退的维A酸量之比，主要反映药物的疗效与不良反应间的关系名称化学结构高维生素A症（mgkg）抗乳头瘤作用（mgkg）治

4、疗指数全反式维A酸8040080/400=0.2异维A酸维胺酯400800400用Oo=O.5阿维A酯10050100/50=2阿维A10050100/50=2芳维甲酸乙酯阿达帕林他扎罗汀0.10.050.1/0.05=2表I各种维甲酸的化学结构和治疗指数从表中所示可见全反式维甲酸的治疗指数最低，而其次代及第三代维甲酸的治疗指数比全反式维A酸高出10倍，比异维A酸高出4倍。作用机制和生物效应：维甲酸类的前体维生素A的主要药理作用为：促进生长，影响生殖功能和胚胎的发育，增加视网膜的感光性能，维持上皮组织的增殖和正常机能及结构的完整。而维甲酸类药物无保持视力和影响生殖的作用，而对上皮组织的作用增加

5、，有利于上皮的分化，对表皮有去角质、抗增殖作用。其最基本的作用可能是在与组织蛋白质结合后转移到细胞核内，调控基因的表达，从而调整角质生成细胞的分化过程；它还能通过抑制敏感T细胞的活性，使外周血T细胞功能增加，调整免疫机能，增加迟发性变态反应，故可用于细胞介导的免疫缺陷性疾病。还可削减真皮中性多形核的细胞的趋化性，明显抑制超氧化物阴离子的形成，故有抗炎作用。对皮脂腺活性和表皮脂质的作用：探讨证明异维A酸可干脆抑制人类皮脂腺细胞的增殖和脂质合成，限制它们的分化和抗原表达，而使皮脂腺细胞数削减，皮脂合成削减,皮脂分泌率降低；由于能削减黑素体输入角质生成细胞率继而增加表皮的增殖作用，并抑制酪氨酸酶的活

6、性，削减黑素形成，故可削减表皮黑素；此外，维甲酸还可通过调整酶和蛋白的合成，细胞与细胞接触，细胞膜的结构、体液和细胞免役反应，生长因子、各种细胞因子、基因转录和转录后的水平起作用等，干扰肿瘤的发生而发挥抗肿瘤作用。维甲酸类药物具有困难的生物效应，不同种类的维甲酸，其适用范围和作用机制有所不同，如异维A酸对瘗疮的疗效好，而阿维A对银屑病特佳，全反式维A酸治疗某些血液病有效，这种作用上的差别，与不同的维甲酸具有不同的生物活性有关，其困难的生物效应是通过多种核受体介导的。现已知体内存在6种维甲酸受体，分别归属于两大族，即维甲酸受体族（RARs）和维甲酸X受体族（RXRs）,每一受体族又分别包括了亚型

7、，即RARaBY和RXRa.,维甲酸生物活性的困难性还在于功能上具有二聚体（包括同质和异质二聚体），激活基因转录时，RARS作为RXRS的异质二聚体发挥功能效应。同样，RXRS也可发挥RAR的同质二聚体功能，RAR可通过RAR-RXR异质二聚体激活基因转录，而RXR则通过RXR异质二聚体的相应成分激活RXR同质二聚体，并调控RAR。维甲酸受体的多样性，使它可以通过各自不同途径发挥不同的生物效应，因而可应于治疗多种皮肤病。己知维甲酸受体亚型有不同的组织分布，并且有靶基因特异性，如在皮肤组织中优势RAR亚型为RAR,维甲酸的抗银屑病效果主要与此型有关。因此维甲酸的生物效应取决于组织中特异性地结合亚

8、受体和亚受体的靶基因库。药代动力学：各种维甲酸的药代动力学差异很大。如异维A酸的特点是代谢排出快速、口服汲取快,生物利用率约25%,2-3小时后血浓度达最高峰，然后很快下降；代谢排出也快，半衰期仅为1020小时，蛋白结合率99%,不贮存于组织中在肝内被代谢，2-5天后从尿和粪中可完全排出。如连续服药40mg次每日2次共1个月，未发觉药物在体内积蓄及对前代谢产生影响。在服药期和服药后48周需避孕。维胺脂为1982年我国自行合成的一种维甲酸，从结构上属于全反式，动物试验证明它的不良反应较国外同类产品小得多，这可能与其在胃肠道的汲取较差有关，但现用微粉化和抗氧化技术，其商品三蕊胶囊己改善了汲取和增加

9、了产品的稳定性，可内服和外用。其次代维甲酸阿维A酯汲取也快，34小时达血药高峰浓度，经肝脏水解后大部分变成游离酸，最终经肾（20%）和胆汁（80%）排出；而另有一部分不变，以酯的形式贮存于皮下脂肪中，半衰期长达80147天，完全排出需12年；而阿维A是阿维A酯的游离酸及活性代谢产物（现已明确阿维A酯是阿维A的前体药物），前者的药理活性成分即为后者，两者的基本结构相像，所不同的是阿维A的极性终末基因为瘦酸基，而阿维A酯是乙酯基,临床适应证、疗效和不良反应均相像。但阿维A的亲脂性比阿维A酯要小得多，探讨己证明，阿维A酯停药后3周，血药浓度仍可维持在30ugml,而服阿维A3周后，血中该药及其代谢产

10、物己基本排尽，故其血浆清除率明显提高，消退半衰期显著缩短（仅为阿维A酯的1/50,约5060小时），在体内不蓄积，该药通过同分异构化作用，转化成13-顺阿维A。原药及异构体进一步通过侧链分介及葡萄糖醛酸化作用而被代谢，长期服药停药后的36天内99%的药物可被排泄，故潜在性的致畸危急性明显低于阿维A酯，大大的提高了运用的平安性，因此用酸替代酯主要是由于其药代动力学的优势。但近来发觉，在内源性酯酶的作用下，有少量阿维A能转化阿维A酯，酒精能促进这种反应，故目前有些国家，阿维A酯仍未退出市场。表II阿维A和阿维A酯药代动力学参数阿维A阿维A酯消退半衰期3396h84l68d生物利用率36-95%30

11、-70%Cmax97786ugml45292ugmlTmax24h27h总之，与阿维A酯相比，阿维A的药代动力学特点是生物利用度高（平均达72%）,半衰期短（平均为5060小时），不易在组织内蓄积。阿维A酯的剂量降低约20%30%,即相当于阿维A的剂量。维甲酸的适应证一、炎症性皮病其中主要是用于治疗银屑病。其次代单芳香维甲酸（阿维A、阿维A酯）治疗严峻的寻常型及脓疱型、红皮病型银屑病有较好的疗效。对角层下脓疱病和扁平苔解也有效。治疗银屑病还可以与MTX、PUVA.外用皮质激素等联合疗法，但阿维A酯外用无效。二、瘗疮13-顺维甲酸治疗中重度瘗疮效果确定，尤其对结节性和囊肿性瘗疮最有效。此外，对头

12、部脓肿性穿掘性毛囊四周炎、化脓性汗腺炎、多发性脂囊瘤、油性瘗疮、酒渣鼻、皮脂腺增生和革兰阴性杆菌毛囊炎也有效。对银屑病稍有效（对脓疱型较好）。三、角化性皮病包括寻常性鱼鳞病、层板状鱼鳞病、毛发红糠疹、毛囊角化病、可变性红斑角化病、进行性对称性红斑角化症、汗孔角化症、角化棘皮瘤、先天性鱼鳞病样红皮病、肢端角化性弹力纤维病、副肿瘤性肢端角化症、表皮松解性角化过度等，主要用阿维A等其次代维甲酸来治疗，但13-顺维甲酸也有效（如对毛发红糠疹也有效，但剂量宜大）。四、皮肤肿瘤和癌前期病变主要是阿维A等对疣状鳞癌、着色性干皮病、光线性角化、疣状表皮发育不良、黑棘皮病、粘膜白斑、BoWen病、鲍温样丘疹病、

13、皮肤T细胞淋巴瘤、恶黑等有效，且有预防作用。五、其他皮肤病掌跖脓疱病、ReiterS病、播散性环状肉芽肿、结节病、硬化性萎缩性苔解、盘状红斑狼疮、系统性硬皮病、白塞病、皮肤淀粉样变、病毒疣、KyHe病、JeSSner皮肤淋巴细胞浸润、HIV相关的嗜酸性脓疱性毛囊炎有效；此外，外用维A酸类药物在确定程度上可预防和治疗皮肤光老化。常用维甲酸类药物介绍一、异维A酸：为全反式维A酸的异构体，临床应用广泛，主要有：1,瘗疮及其相关疾病：是治疗本病的首选药物，尤其对严峻的结节-囊肿性座疮以及对常规治疗无效的中度座疮效果良好；对油性座疮、氯座疮、APert综合征、革兰阴性菌毛囊炎和暴发性座疮也有效；对酒渣鼻

14、以及它的变型肉芽肿性酒渣鼻、口周皮炎、颜面播散性粟粒性狼疮以及化脓性汗腺炎等均是适应证；2,其他毛囊性疾病：对头皮脓肿性穿掘性毛囊四周炎有效；3,角化异样性遗传性皮病：可用于治疗Darier病、鱼鳞病、掌跖角化病、先天性厚甲等，其中对Darier病的疗效比阿维A好；4,无角化异样的遗传性皮病：对骨膜增生厚皮症和局限型大疱性表皮松解症有效；5,丘疹性鳞屑性疾病：毛发红糠疹、扁平苔辞、泛发性脓疱性银屑病和疱疹样脓疱病、慢性苔葬样角化病和慢性苔麻样糠疹等均为本药的适应证；6,皮肤附属器疾病：对多发性脂囊瘤、皮脂腺增生、严峻的脂溢性皮炎、皮脂腺异位和汗管瘤等有效；7,增生性疾病：可用于治疗光线性角化、

15、口腔白斑、角化棘皮瘤、鳞癌和皮肤T细胞淋巴瘤等8,病毒性疾病：治疗尖锐湿疣有确定的疗效；9,自身免疫病：对慢性皮肤型和亚急性皮肤型红斑狼疮以及系统性硬化症有效；10,其他皮肤病：对结节病的皮损、播散型环状肉芽肿、光化性肉芽肿、Grover病、穿通性皮病、嗜酸性脓疱性毛囊炎等也有效。二、阿维A：是阿维A酯在体内的代谢产物，生物活性强，临床上主要用于治疗：1.银屑病：是治疗本病的最好药物之一，尤其对脓疱型和红皮病型效果显著，皮损消退率达90%,对斑点状和点滴状银屑病也可渐渐地奏效，为提高疗效和削减复发，阿维A也可与PUVA或UVB等联合应用；2,其他红斑鳞屑性皮病：对扁平苔解有较好的疗效，对角层下脓疱性皮病有显效；3,角化性皮病：治疗Darier病、严峻常染色体隐性遗传性鱼鳞病、充满性掌跖角化症、毛发红糠疹、汗孔角化症、毛发苔解和可变性红斑角化症等均有效。其中对鱼鳞病的治疗效果比异维A酸好。4,自身免疫病：包括皮肤型红斑狼疮、天疱疮和疱疹样皮炎等均可试用，对于骨髓移植后发生的硬皮病样变更（移植物抗宿主病）也有效；5,皮肤肿瘤：可用于基底细胞癌、鳞状上皮癌、皮肤淋巴瘤、黑素瘤、粘膜白斑、角化棘皮瘤和日光性角化等，但主要是作为协助治疗用；6,病毒性疣：对泛发性扁平疣、寻常疣、跖疣、疣状表皮发育不良有确定的疗效，并可削减尖锐湿疣的复发率；7,其他皮肤病：包括GrOVer病、硬化性