2微球蛋白检测试剂盒注册技术审查指导原则.docx

《2微球蛋白检测试剂盒注册技术审查指导原则.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2微球蛋白检测试剂盒注册技术审查指导原则.docx（24页珍藏版）》请在优知文库上搜索。

1、附件7B2-微球蛋白检测试剂盒（胶乳增加免疫比浊法）注册技术审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对B2-微球蛋白（2-Microglobulin,2-MG）检测试剂盒（胶乳增加免疫比浊法）注册申报资料的打算及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料供应参考。本指导原则是对2-微球蛋白检测试剂盒（胶乳增加免疫比浊法）的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充溢和细化。本指导原则是供申请人和审查人员运用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满意法规要求的其他

2、方法，也可以采纳，但应供应具体的探讨资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下运用本指导原则。本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的,随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围2-微球蛋白检测试剂盒（胶乳增加免疫比浊法）是指基于免疫比浊反应的原理，利用全自动生化分析仪、半自动生化分析仪、特定蛋白分析仪，对人血清、血浆或其他体液中的B2-微球蛋白含量进行体外定量分析的试剂。依据体外诊断试剂注册管理方法（国家食品药品监督管理总局令第5号）和食品药品监管总局关于印发体外诊断试剂分类子书目的通知（食药监械管（2019）242号），B

3、2-微球蛋白检测试剂盒（胶乳增加免疫比浊法）管理类别为11类，分类代号为6840。目前2-微球蛋白含量的测定方法主要是基于抗原抗体反应的免疫方法，从检测范围、检测成本、便利性等方面考虑，目前临床采纳最多的方法是胶乳增加免疫比浊法，其次是化学发光法，还有酶联免疫吸附法、磁微粒酶联免疫吸附法、时间辨别荧光免疫分析法和放射免疫法等。从方法学上讲，本指导原则仅适用于胶乳增加免疫比浊法。原理：样本中的2-微球蛋白及胶乳颗粒上偶联的2-微球蛋白抗体特异性结合，形成免疫复合物，引起吸光度的上升，吸光度的变更程度及样本中B2-微球蛋白的浓度成正比。通过及同样处理的校准品比较，可计算出样本中B2-微球蛋白的含量

4、。二、注册申报材料要求（一）综述资料综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、方法学特征、生物平安性评价、探讨结果总结以及同类产品上市状况介绍等内容，应符合体外诊断试剂注册管理方法（国家食品药品监督管理总局令第5号）和关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（国家食品药品监督管理总局公告2019年第44号）的相关要求。相关描述应至少包含如下内容：1 .产品预期用途及协助诊断的临床适应症背景状况（1）B2-微球蛋白的生物学特征、结构及功能、在体内正常和病理状态下的代谢途径和存在形式。（2）及预期用途相关的临床适应症背景状况，如临床相关疾病的发生、试验室诊断方法等。2 .产品描述

5、包括产品所采纳的技术原理、主要原材料的来源、质量限制及制备方法、主要生产工艺过程及关键限制点，质控品、校准品的制备方法及溯源状况。3 .有关生物平安性方面的说明假如体外诊断试剂中的主要原材料采纳各种动物、病原体、人源的组织和体液等生物材料经处理或添加某些物质制备而成，为保证产品在运输、运用过程中对运用者和环境的平安，探讨者应供应对上述原材料所采纳的灭活等试验方法的说明。人源性材料须对有关传染病（HlV、HBV、HeV等）病原体检测予以说明，并供应相关的证明文件。4 .有关产品主要探讨结果的总结和评价5 .参考文献6 .其他包括同类产品在国内外批准上市的状况，相关产品所采纳的技术方法及临床应用状

6、况，申请注册产品及国内外同类产品的异同等。（二）主要原材料的探讨资料（如需供应）主要原材料的选择、制备、质量标准及试验验证探讨资料；质控品（如产品包含）、校准品（如产品包含）的原料选择、制备、定值过程及试验资料；校准品的溯源性文件，包括具体溯源链、试验方法、数据及统计分析等具体资料。（三）主要生产工艺及反应体系的探讨资料（如需供应）应包含产品的工艺流程图和关键限制点、确定反应温度、时间、缓冲体系比较等条件的探讨资料、确定样本和试剂盒组分加样量的探讨资料。（四）分析性能评估资料应至少包括具体的探讨方法、试验数据、统计方法、探讨结论等。性能评估时应将试剂和所选用的校准品、质控品作为一个整体进行评价

7、，评估整个系统的性能是否符合要求。性能评估应至少包括精确度、精密度、线性范围、分析特异性（抗干扰实力）、其他影响检测的因素等。1.精确度对测量精确度的评价依次包括：及国家参考物（和/或国际参考物）的偏差分析、方法学比对、回收试验等方法，申请人可依据实际状况选择合理方法进行探讨。（1）及国家（国际）参考物值的比对探讨假如探讨项目有相应国家标准物质或国际参考物质，则运用国家标准物质或国际参考物质进行验证，计算检测结果及靶值的相对偏差。（2）方法学比对采纳参考方法或国内/国际普遍认为质量较好的已上市同类试剂作为参比试剂，及拟申报试剂同时检测一批患者样品，至少40例样本，40例样本为在检测浓度范围内不

8、同浓度的人源样品，且尽可能匀称分布。在实施方法学比对前，确认两者都分别符合各自相关的质量标准后方可进行比对试验。方法学比对时应留意质量限制、样本类型、浓度分布范围并对结果进行合理的统计学分析。（3）回收试验在人源样品中加入肯定体积标准溶液或纯品，依据产品技术要求的要求和试验方法进行测试和计算。2 .精密度测量精密度的评估应至少包括生理和病理两个浓度水平的样本进行。测量精密度的评价方法并无统一的标准可依，可依据不同的试剂特征或申请人的探讨习惯进行。3 .线性范围建立试剂线性范围所用的样本基质应尽可能及临床实际检测的样本相像，志向的样本为分析物浓度接近预期测定上限的混合人血清，且应充分考虑多倍稀释

9、对样本基质的影响。4 .分析特异性应明确已知干扰因素对测定结果的影响：可采纳回收试验对不同浓度的溶血、黄疸、脂血对检测结果的影响进行评价，干扰物浓度的分布应覆盖人体生理及病理状态下可能出现的物质浓度。待评价的B2-微球蛋白样本浓度至少应为生理、病理2个水平，选取线性范围内有临床代表性意义的浓度。药物干扰的探讨可依据须要由申请人选择是否进行或选择何种药物及其浓度进行。5 .其他需留意问题(1)不同适用机型的反应条件假如有差异应分别详述，不同样本类型应分别进行分析性能评估。原则上，不同的试剂比例应分别提交分析性能评估报告。分析性能评估报告应明确所用仪器设备型号、校准品、质控品等的产品名称、生产企业

10、名称、生产批号或注册证等信息。(2)校准品溯源及质控品赋值校准品、质控品应供应具体的量值溯源资料。应参照GB/T21415-2019体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和限制物质赋值的计量学溯源性的要求，供应企业（工作）校准品及试剂盒配套校准品定值及不确定度计算记录，供应质控品赋值及其靶值范围确定的记录。（五）参考区间确定资料参考区间确定所采纳的样原来源、确定方法及具体的试验资料。建议参考C1.Sl/NCC1.SC28-A2o（六）稳定性探讨探讨稳定性探讨资料主要涉及两部分内容，申报试剂的稳定性和适用样本的稳定性探讨。这里主要指试剂的稳定性。通常包括保存期稳定性（有效期）、加速稳定性、开瓶

11、稳定性、复溶稳定性等，申请人应供应保存期稳定性和开瓶稳定性、加速稳定性探讨资料，干粉试剂同时应供应复溶稳定性探讨资料（各3个生产批次）。稳定性探讨资料应包括探讨方法的确定依据、具体的实施方案、具体的探讨数据以及结论，保存期稳定性探讨，应供应至少3批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的性能检测报告资料。对待检测试剂做常规贮存稳定性探讨以及冻干品复溶后的稳定性试验。测定其在常规贮存条件下，按时间间隔（例如：有效期为1年的产品，稳定性考察时间设置为：0,K3、5、7、9、10、11、12、13、14个月的最终一天）进行检测。（七）临床评价资料临床探讨资料应符合关于发布体外诊断试剂临床试验技术指导

12、原则的通告（国家食品药品监督管理总局通告2019年第16号）要求，同时探讨资料的形式应符合体外诊断试剂注册申报资料形式要求临床探讨资料有关的规定。下面仅对临床试验中的基本问题进行阐述。1 .探讨方法选择境内已批准上市的性能不低于试验用体外诊断试剂的同类产品作为参比试剂，采纳试验用体外诊断试剂（以下称待评试剂）及之进行对比试验探讨，证明本品及已上市产品等效。2 .临床试验机构的选择应当选定不少于2家（含2家）获得国家食品药品监督管理总局资质认可的临床试验机构，临床试验机构试验操作人员应有足够的时间熟识检测系统的各环节（试剂、质控及操作程序等），熟识评价方案。在整个试验中，待评试剂和参比试剂都应处

13、于有效的质量限制下，最大限度保证试验数据的精确性及可重复性。3 .临床试验方案临床试验实施前，探讨人员应从流行病学、统计学、临床医学、检验医学等多方面考虑，设计科学合理的临床探讨方案。各临床探讨机构的方案设置应保持一样，且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案实施，不行随意改动。整个试验过程应在临床探讨机构的试验室内并由本试验室的技术人员操作完成，申报单位的技术人员除进行必要的技术指导外，不得随意干涉试验进程，尤其是数据收集过程。试验方案中应确定严格的病例纳入/解除标准，任何已经入选的病例再被解除出临床探讨都应记录在案并明确说明缘由。在试验操作过程中和判定试验结果时应采纳盲法以保证试验结果的客

14、观性。各探讨单位选用的参比试剂及所用机型应保持一样，以便进行合理的统计学分析。4 .探讨对象选择临床试验应选择具有特定症状/体征人群作为探讨对象。企业在建立病例纳入标准时，应考虑到不同人群的差异，尽量覆盖各类适用人群。在进行结果统计分析时，建议对各类人群分别进行数据统计分析。总体样本数不少于200例，建议异样值样本数不少于80例。血清/血浆应明确抗凝剂的要求、存贮条件、可否冻融等要求及避开运用的样本。试验中，尽可能运用簇新样本，避开贮存。样本中待测物浓度应覆盖待评试剂线性范围，且尽可能匀称分布。假如待评试剂同时适用于血清或血浆样本类型，可完成一个样本类型（血清或血浆）不少于200例的临床探讨，

15、同时可选至少100例血清或血浆同源样本进行比对探讨。5 .统计学分析对临床试验结果的统计应选择合适的统计方法，如相关分析、线性回来、肯定偏倚/偏差及相对偏倚/偏差分析等。对于对比试验的等效性探讨，最常用是对待评试剂和参比试剂两组检测结果的相关及线性回来分析，应重点视察相关系数（r值）或判定系数（R2）、回来拟合方程（斜率和y轴截距）等指标。结合临床试验数据的正/偏态分布状况，建议统计学负责人选择合理的统计学方法进行分析,统计分析应可以证明两种方法的检测结果无明显统计学差异。在临床探讨方案中应明确统计检验假设，即评价待评试剂及参比试剂是否等效的标准。6 .临床试验总结报告撰写依据体外诊断试剂临床

16、试验技术指导原则的要求，临床试验报告应当对试验的整体设计及各个关键点赐予清楚、完整的阐述,应当对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述，并应包括必要的基础数据和统计分析方法。建议在临床总结报告中对以下内容进行详述。6.1 临床试验总体设计及方案描述6.1.1 临床试验的整体管理状况、临床试验机构选择、临床主要探讨人员简介等基本状况介绍。6.1.2纳入/解除标准、不同人群的预期选择例数及标准。6.1.3样本类型，样本的收集、处理及保存等。6.1.4统计学方法、统计软件、评价统计结果的标准。6.2具体的临床试验状况6.2.1待评试剂和参比试剂的名称、批号、有效期及所用机型等信息；6