在位清洗（CIP）系统的设计方案探讨.docx

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1、摘要：结合CTP系统工艺流程与系统功能的介绍，从CIPSKID（模块）设计、喷淋清洗设计、CIP分配管路设计、CIP回流泵设计以及ClP后的SIP设计等方面，探讨了ClP系统的设计方案，为制药企业无菌药品生产中配液等系统的CIP设计提供参考。关键词：CIP；SKTD；流速；浓度；温度；时间O引言在位清洗（以下简称为CTP）是指在不拆卸管路的前提下，以可验证和可重复的方式将配置好的清洗液通过分配管路输送至待清洗设备，利用喷淋球或其他喷淋装置对设备进行清洗，清洗结束后利用纯化水或注射用水进行最终淋洗，使得整个系统达到标准或法规要求。1 ClP系统工艺流程CIP系统基本工艺流程：初洗f清洗剂循环加热

2、f清洗剂循环冲洗f终端清洗f灭菌（或消毒）f保压。2 ClP系统功能2. 1ClP系统组成CIP系统由SKID（模块）、分配管路、喷淋装置、回流系统、仪表及自控系统组成。2.2ClP系统的清洗参数CIP系统在设计时必须考虑如下清洗参数:2.2.1清洗时间清洗时间（包含预冲洗、清洗剂清洗、最终淋洗时间）受污垢性质、化学作用、机械作用、温度、死角等多个因素影响，每套配液系统所需的清洗时间均有所不同，实际所需清洗时间可在PQ（性能确认）阶段确认。2.2.2清洗温度根据实际经验，适当提高清洗温度有助于节省清洗时间，再综合考虑能耗与清洗效果，CIP清洗剂为碱性时，程序常选择6070C为标准清洗温度，其他

3、清洗剂温度需视具体情况而定。2. 2.3清洗剂浓度清洗剂应具备不腐蚀设备、可溶解残留物、本身易清除等特点。化学清洗剂可根据污垢性质、用量、水质、机械材质、清洗方法及成本等加以选用，如水、纯化水、注射用水、酸、碱等。（1）水是常规清洗剂，水可溶解、稀释强极性的无机物、有机物。（2）酸性清洗剂主要以硝酸、磷酸、柠檬酸等为主体，酸性清洗剂可除去碱性清洗剂不能除去的顽垢，如无机酸、钙盐等。（3）碱性清洗剂主要以氢氧化钠、碳酸氢钠等为主体，碱性清洗剂对有机物有良好的溶解作用，在高温下具有良好的乳化性能。2. 2.4清洗流速为保证清洗效果，CTP流量应确保清洗剂和漂洗溶液能润湿所有管道设备内表面。ASME

4、BPE推荐清洗液的流速应大于工艺物料的流速。同时，ASMEBPESD5.3.3.3推荐了内径在50mm以下且没有支路的管道清洗时的最低流量，要求相对流速是1.5m/so因此，在流速设计时最低流速应不低于1.5ms,针对不同的清洗管路情况应选择合适的流速。2.3CIP系统的自控流程CIP仪表及自控流程如图1所示。在CIP系统中，一些参数需要直接或间接被控制、监控或者记录：（1）清洗循环时间；（2）被清洗支路上的阀门开关；（3）清洗液流速；（4）清洗液温度；（5）清洗液压力；（6）喷淋球的清洗半径是否达到预期要求；（7）清洗剂浓度或者一些其他的检测数据，如电导率、PH等；（8）吹扫、保压时的压缩空

5、气或氮气的压力；（9）终淋清洗液的电导率。2010版GMP附录一无菌药品第四十九条规定：无菌原料药的精制、无菌药品的配制、直接接触药品的包装材料和器具等的最终清洗、A/B级洁净区内消毒剂和清洗剂配制的用水应当符合注射用水的质量标准。因此，CTP工作站可通过回路电导率传感器进行系统清洗终点的自动判定。图1ClP仪表及自控流程3CIPSKID（模块）设计定位外清CIPSKID（模块）较传统的COP（CleanOutofPlace,洗）方法有以下优势：（1）清洗过程可重复，有利于验证；（2）大幅减少操作时间，提高生产效率；（3）节省清洗用水；（4）易于安装和操作；（5）可实现模块化制作。图2CIPS

6、KID（模块）CTPSKID（模块）如图2所示，有固定式、移动式多样化选择。CIPSKlD包含了清洗液储罐、输送泵、换热器、阀门、仪表等。SKID形式多样，可以分为单罐、双罐或多储罐形式。3. 1单罐系统CIP单罐系统如图3所示。清洗剂和淋洗用水使用同一个储罐，虽然延长了流程转换时间，但也有明显的优点，如占地少、前期投资少、清洗剂即配即用、可用电加热或换热器等。3.2 双罐系统CIP双罐系统如图4所示。清洗剂和淋洗用水分开储存，不仅减少了流程转换需要的时间，还具有节省用水、清洗剂可重复利用、降低使用成本、节省劳动力等优点。综合比较初期投资和运行成本，此设计应用最为广泛。3.3 三罐系统CIP三

7、罐系统如图5所示。清洗剂和淋洗用水分开储存，并且最终淋洗水可回收以备下次清洗时的初洗使用。此设计优点：可大量节省用水、清洗剂可重复利用、降低使用成本、节省劳动力。三*ClP双捧图s图5ClP三濡系统3.4 SKlD设计要点SKID设计时应考虑水的消耗量、化学试剂的消耗量、能源消耗、安装位置、通过泵或者调节阀控制液体的流速、利用换热器控制液体的温度等问题。同时，还应考虑化学隔离、溢流控制、添加处理、材料相容性、二次容器的使用和人员安全等问题。4喷淋清洗设计储罐的清洗主要是通过喷淋球将清洗液喷射到罐内表面来实现的，使用方应描述清洗要求，以便设计方有针对性地进行设计。4. 1喷头（1）固定式喷头（图

8、6）多用于要求较低的清洁任务，耗水量较大。（2）旋转喷头（图7）的工作原理是清洗液流动驱使旋转喷头转动，扇形喷流在容器内呈涡流流型，由此进行振动喷射，产生喷流，这样可以清洗到储罐或感应器的所有内表面。与固定式喷淋球相比，旋转喷头在低压下使用的液体量少。在常规配液系统中，旋转清洗球以其经济、节能、省水等多种优势，在制药工程行业得到了广泛应用。（3）喷射式旋转喷头（图8）的工作原理是清洗液流动驱使喷嘴绕垂直和水平轴连续旋转，可全覆盖罐体内表面。此喷头特别适合处理有高黏性液体、泡沫等的应用场合。图7旋转喷头图8喷射式旋转喷头*4.2喷淋装置喷淋装置的设计和安装位置应保证附件，如人孔、挡板、汲取管、搅

9、拌叶轮、管嘴与清洗溶液充分接触。清洗效果需要进行清洗验证。若储罐安装有搅拌系统，在清洗时，搅拌桨应保持一定的旋转速度。在储罐清洗过程中，应保证罐内液位最低。而水量平衡（清洗液的供应和回流）、合适的罐底阀尺寸是保证罐内低液位的有效方法。5. ClP分配管路设计CIP的整个分配管路在设计时应考虑：（1）坡度，以满足自排净的设计要求，建议值为1.0%。（2）清洗管路内的流体应保持正压，防止倒吸。（3） ClP供应和回流管路设计时应注意水量的平衡，保证清洗水能及时排走，防止在储罐和其他设备内聚集。（4） CIP系统应与待清洗工艺单元保持非工作状态下的分离，现多采用阀组或转接板隔离的形式。图9为双阀隔离

10、，通过双阀隔离的方式实现CIP系统与设备的分离，防止出现清洗剂污染产品的情况发生，此方法自动化程度高，清洗时完全无人员操作，安全可靠。图10为转接板隔离，其利用转接板物理断开的方式来实现分离，清洗时一对一清洗，指向性明确。转接板3D实物模型如图11所示。图9双觌强所图K）转接板隔蓑图11转接板30实物模型6ClP回流泵设计CIP回流泵应安装在离待清洗设备最近的地方，而且应在整个CTP循环管路的低点。考虑到CIP回流液多为气液混合物，回流泵一般选用液体循环自吸泵。在最终淋洗前，利用压缩空气对CIP系统进行吹扫，减少清洗剂的残留，能有效降低淋洗用水的消耗量。7ClP后的SIP设计CIP清洗结束后，

11、若是无菌药品生产，则应对ClP系统进行SIP（在位灭菌）。常用的STP工艺有自值法和时间-温度法两种。（1）分值法：可根据灭菌过程不同时间段的温度换算成当量时间，当累积的当量时间达到设定值时，灭菌过程结束；（2）时间-温度法：当温度达到设定温度以上，并累计达到设定时间后，灭菌过程结束。清洗罐的呼吸器建议与清洗罐同时在位灭菌。呼吸器内的压力随灭菌容器的压力平稳上升，且呼吸器属于保压灭菌，不存在流通蒸汽，滤芯也就无反向背压的问题，不存在反向灭菌破坏滤芯的困扰。灭菌结束后通入洁净压缩空气或氮气，对系统进行保压。至此，ClP结束。8结语为了防止微生物污染、不溶性颗粒污染、产品交叉污染、混淆和差错，提高药品内在质量，本文以ASMEBPE规范为设计基础，本着“质量源于设计”的理念，依据各项法规要求，对ClP系统设计提出了建议，为药品生产企业冻干粉针、水针注射剂等配液系统的在位清洗设计提供了参考。