2024阻塞性睡眠呼吸暂停内型的量化技术（全文）.docx

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1、2024阻塞性睡眠呼吸暂停内型的量化技术(全文)摘要阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是睡眠中频繁发生呼吸暂停和(或)低通气，导致间歇低氧、高碳酸血症和睡眠结构紊乱，进而导致多系统损害。其病理生理学机制包括解剖结构异常、低觉醒阈值、高环路增益、肌肉反应性差等。由于OSA的潜在机制(即内型)存在个体差异，因而其治疗有效性及其预后也可能因取决于这些特征而不同。了解OSA的内型对于理解哪些患者最有可能通过非无创通气治疗消除OSA至关重要。量化内型是OSA精准治疗的核心，可为临床基于内型精准治疗OSA提供依据。阻塞性睡眠呼吸暂停(ObStrUCtiVesleepapnea,OSA)是一种异质性疾病，其诱发因

2、素、病理生理学机制、临床表现和后果均存在个体差异。OSA治疗有效性及其预后也可能因取决于这些特征而不同lo然而，目前OSA诊断和管理模式在很大程度上存在“一刀切”现象，即多导睡眠监测(polysomnography,PSG)数据被简化为单一指标呼吸暂停低通气指数(apneahypopneaindex,AHI),而且大多数患者使用持续气道正压通气(ContinUOUSPOSitiVeairWayPreSSUre,CPAP)作为一线治疗方法。但CPAP治疗的长期依从性可能会受到限制，因此需要替代方法来提供“量身定制”的治疗选择。在这种情况下，重点关注OSA患者的病理生理学特征(pathophysi

3、ologicaltraits,PT)具有重要意义2oECkert等3提出了PA1.M模型，即上气道临界闭合压(criticalclosingpressure,Pcrit）觉醒阈值（arousalthreshold,AT）、环路增益（loopgain,1.G）及肌肉反应性，来阐述OSA的病理生理学机制。研究发现，69%的OSA患者存在一种或多种非解剖PT,其中36%存在上气道扩张肌功能受损，37%存在低呼吸性AT,36%存在高1.G4,5o量化PT是OSA精准治疗的核心。然而，能够对OSA患者进行病理生理学亚型分类的睡眠实验室很少，而且诊断过程要求专业性强、耗时长且费用昂贵。但使用常规临床PSG

4、是否可以提供足够的信息来表征上述特征尚不明确。本文旨在对OSA内型的定义、分类、量化技术及内型研究的意义、临床应用和未来方向等进行综述，为临床基于内型精准治疗OSA提供依据。一、OSA内型的定义及其与表型的关系ZinChUk等6将OSA表型广义地定义为一种OSA患者的分类，与有临床意义的属性（如症状、对治疗的反应、健康结果、生活质量）相关。而内型是指具有不同功能或病理生理学机制的疾病亚型，其在临床上表现为对特定治疗干预反应最好的表型。然而，前期大多数研究并未将OSA的内型与表型的概念严格区分开来，甚至混淆了二者的关系7。可能由于表型的异质性和内型测量的难度，目前没有具体证据表明OSA内型可预测

5、表型8o二、OSA内型的分类无论从潜在机制（内型）还是临床表现（表型）的角度来看，OSA都是一种异质性很大的疾病9。以下几种生理内型可能与OSA存在因果关系。（一）解剖学倾向所有OSA患者均有一定程度的解剖学倾向5o导致这种倾向的原因可能是多种因素（如肥胖、颅面结构、肺容量、体液变化、鼻阻力或上气道表面张力）的异质性组合。（二）其他除解剖学倾向外，至少3种非解剖学内型在OSA中也起着关键的因果作用，包括：高1.G,通气控制系统的敏感性由工程术语1.G来描述，在OSA生理学中，1.G代表控制呼吸的负反馈环路的固有稳定性；低呼吸性AT,AT是患者从睡眠中觉醒的通气驱动水平，AT越低，通气驱动的增加

6、则越容易引起睡眠觉醒，破坏呼吸和睡眠的稳定性；睡眠期间咽扩张肌的有效性或反应性差，咽扩张肌的有效性或反应性分别为额外的通气量或肌肉活动量，可通过上气道咽扩张肌的代偿性激活来响应通气驱动的增加。三、OSA内型研究的临床意义首先，目前临床上通常根据AHI评估OSA的严重程度，但可能低估OSA的复杂异质性。此外，常见的治疗方法（如CPAP、上气道手术、口腔矫治器）只针对一种特征-气道解剖学异常，而最有效的治疗方法CPAP的接受率仅为50%10o了解OSA的内型对于理解哪些患者最有可能通过非CPAP干预消除OSA至关重要。因此，如果能够以一种临床可行的方式测量OSA患者的内型，则可能基于潜在机制实现对

7、特定OSA亚群的个性化精准治疗。例如，目前非CPAP干预(如减重、改变体位、上气道手术、口腔矫治器等)对OSA患者Perit的改善程度已被量化。其中口腔矫治器可改善上气道塌陷约2cmH2O(1cmH20=0.098kPa),而对于Pcrit2cmH2O的OSA患者,仅靠此方法不可能完全解决OSA口1。解剖结构良好和低1.G的患者从口腔矫治器和上气道手术中获益最大。此外，上气道扩张肌无效的患者可能从刺激上气道肌肉的药物、上气道肌肉训练和舌下神经刺激中获益更大5,8,12o吸氧、补充二氧化碳(carbondioxide,CO2)和乙酰嘎胺可减少通气控制不稳定从而降低1.G,非肌松镇静药可提高ATl

8、lo若存在多种潜在机制，可能需要联合治疗才能产生可接受的结果。其次，OSA内型可能与疾病潜在的危险因素有关。如创伤后应激障碍是OSA已知的危险因素之一，可能反映其中一些患者的低AT。此外，神经肌肉疾病患者通常患有OSA,可能是由于潜在的上气道扩张肌功能障碍所致9o第三，OSA内型可能是临床干预治疗反应的重要预测因子。如高1.G可预测治疗后中枢性睡眠呼吸暂停。高1.G和低AT也可预测悬雍垂腭咽成形术的失败。此外，与AT正常的患者相比，低AT的患者对CPAP治疗的依从性降低。第四，OSA内型可预测疾病的并发症。某些内型可能对预测心血管风险很重要，如与高1.G和低AT相关的短呼吸事件可能与心血管风险

9、相关。显著的低氧血症可能是高AT的标志。这些发现提示OSA内型在指导临床管理中的重要性。只有通过进一步的内型研究与多学科临床转化，才有可能出现新的治疗靶点和方法。四、OSA内型的量化技术尽管人们越来越认识到OSA内型的重要性，但由于严格控制的高质量研究结果仍然很少，内型的概念尚未广泛应用于临床实践，临床上识别内型的简化方法仍在不断发展。大多数OSA内型测量来自专业的生理实验室，这些实验室拥有测量内型所需的精密设备和训练有素的技术人员。当前同时量化所有4种内型的金标准方法需要患者佩带大量仪器或装置(如食道压导管)以及插入关键咽肌的肌电图(electromyography,EMG)导线睡觉，或者需

10、要复杂的CPAP操作8。因此，这些方法的临床适用性受到其高度专业化和相对侵入性的限制。若使OSA内型分析在临床中有效推广，则需要能够以无创方式量化内型的技术。理想情况下，这些技术可以使用当前收集的临床数据(即更好地利用实验室内PSG或CPAP压力滴定中丰富的生理信息)生成可重复的内型测量方法，可扩展至临床和大型研究并实现自动化。(一)传统的内型量化技术传统的内型量化技术包括食道压或会厌压力测定、须舌肌或膈肌肌电图(diaphragmelectromyography,EMGdi)等。由于这些技术存在侵入性和有创性，限制了其临床应用。量化呼吸性AT的金标准为食道压或会厌压力(epiglottisp

11、ressure,Pepi),将PePi导管从鼻腔推进到舌根下12cm,将导管贴在鼻孔上并通过CPAP鼻罩连接呼吸速度描记器和压力传感器，以测量气流和鼻罩压力。食道压是平稳呼吸状态下食管中下1/3交界处的压力，可用一个前端带10Cm气囊（内含0.5lml气体）的导管，经鼻置入约3944cm处（即胃、食管交界处上方约IoCm处）测定。呼吸性AT定义为呼吸事件引起的皮层觉醒前即刻的最低食道压或Pepi平均值，并结合PSG判读觉醒和睡眠分期3,5,13,14o测定上气道肌肉反应性的金标准为须舌肌EMGo表面麻醉后将两个细丝肌内电极插入须舌肌，深度约1.5cm,记录双极须舌肌EMG3o该方法结合食道压或

12、Pepi导管进行，以确定呼吸努力增加与EMG活动之间关系的斜率，当会厌负压下降ICmH20,最大EMG活动增加0.1%为肌肉反应性差。该方法可定量分析颁舌肌对其他呼吸刺激（如高CO2、低氧和呼吸负荷）的反应14。测量通气驱动的金标准是EMGdio通过鼻孔放置食道内EMGdi导管（直径2.7mm）,使其电极阵列的中心（9个圆周电极，距离16mm）位于膈肌水平。记录每次呼吸的EMGdi峰值减去吸气开始时的值，并将其标准化来表示通气驱动口2。（二）PSG监测下CPAP降压操作受试者仰卧位睡眠，除了标准的PSG设置，还通过一个密闭的鼻罩呼吸，并将其连接在改良的CPAP上，该机器能够传递压力20+2。c

13、mH2o将呼吸速度描记器和压力传感器与密闭的鼻罩连接来测量气流和鼻罩压力，并测量脉搏血氧饱和度（PUISeoXimetrySatUratiOn,SpO2）和呼出气二氧化碳分压（carbondioxidepartialpressure,PCO2）o受试者一旦入睡，CPAP设置为维持压力（定义为消除低通气、打鼾和气流受限所需的面罩压力），健康受试者压力设置为34cmH2Oo在维持压力下稳定呼吸数分钟后，CPAP突然降低35min,然后再恢复维持压力3-5min,整晚重复多次，以随机顺序进行不同水平的CPAP或持续气道负压通气。通过仰卧位非快速眼动（non-rapideyemovement,NREM

14、）睡眠期间获得的数据估计生理特征15o这种方法的主要问题是一些个体在35minCPAP下降期间完全代偿，故难以在不引起觉醒的情况下产生通气紊乱。此外，当1.G无法确定时，其他特征则也无法确定，因此无法量化内型。随后Wenman等10对该方法做了修订，从维持压力开始，CPAP快速降至OCmH20,持续5次呼吸（被动下降），然后缓慢降低每分钟1CmH20,直至达到最小可耐受CPAP（minimumtolerableCPA巳CPAPmin）,主动CPAP下降和上升都是从CPAPmin进行的，受试者每次保持几分钟低水平的CPAP,而不是连续3min将CPAP降至次优水平。1 .测量上气道塌陷性：目前，

15、量化睡眠期间上气道解剖功能损伤的金标准是被动PCrit技术14。该技术理论基础为CPAP治疗期间上气道扩张肌活动减少。此外，它还依赖于一个假设：在治疗性CPAP之后，短暂的气道狭窄（最多5次呼吸）时，咽部扩张肌最低限度募集。因此，在这些条件下咽部气道的塌陷性由其被动解剖特性决定，可以被量化评估。Pcrit具体测量方法为整夜多次降低CPAP,用所有气流受限的第35次呼吸绘制鼻型内压和吸气流速峰值之间的关系散点图，线性回归与X轴相交的点即为Pcrito大多数OSA患者的Pcrit值范围为-5+5cmH2O,Pcrit-5-2CmH20代表上气道解剖轻微损伤，许多无OSA者也属于这一范围，-2+2c

16、mH2O为中度损伤，+2CmH20表明严重受损5oWellman等15将上气道解剖量化为无CPAP(大气压)下正常呼吸通气驱动水平的通气量，该特征被表示为VO(即鼻压力为O的通气量)。VO是通过记录维持压力和每次压力下降开始时的鼻罩压力和通气量，然后将其绘制在通气量与压力图上来确定的。数据用直线拟合，V。是y截距。这种方法允许以1./min为单位将解剖学参数整合至模型中。2 .测量1.G:通气控制系统的敏感性可量化为通气控制反馈1.Go通过CPAP降压操作可测量1.Go具体方法为：在最佳CPAP(如10cmH2O)下，气道完全通畅，假设此时通气量满足睡眠时正常呼吸的通气需求；当CPAP降至5cmH2O持续3min时，由于上气道变窄通气量减少导致CO2增加，因此通气驱动刺激膈肌和咽部肌肉；这种刺激可使通气量略有恢复，但不能完全恢复，并达到低