阿维鲁单抗用于晚期尿路上皮癌化疗后维持治疗.docx

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1、摘要背景伯类化疗是晚期尿路上皮细胞癌的标准一线治疗。然而，无进展生存期和总生存期受到化疗耐药的限制。方法在一项3期试验中，我们将患不可切除的局部晚期或转移性尿路上皮细胞癌，并且一线化疗（吉西他滨+顺伯或卡伯治疗46个周期）后未出现疾病进展的患者随机分组，两组分别接受最佳支持性治疗或最佳支持性治疗联合阿维鲁单抗Iavelumab维持治疗。主要终点是在以下两个人群中评估的总生存期：被随机分组的所有患者（全部人群），以及程序性细胞死亡受体配体I（PD-1.I）阳性的肿瘤患者。次要终点包括无进展生存期和安全性。结果在被随机分组的全部700例患者中，与单独采用最佳支持性治疗（对照）相比，最佳支持性治疗加

2、用阿维鲁单抗维持性治疗显著延长了总生存期。在阿维鲁单抗组和对照组中，1年总生存率分别为71.3%和58.4%（中位总生存期,21.4个月vs.14.3个月；死亡的风险比,0.6%95%置信区间CI,0.560.86;P=0.001）o阿维鲁单抗还显著延长了PD-1.l阳性人群的总生存期；在阿维鲁单抗组和对照组中，1年总生存率分别为79.1%和60.4%（风险比，0.56；95%C1,0.40-0.79；P阿维鲁单抗维持治疗显著延长了总生存期。晚期尿路上皮癌初治对于含顺钳类方案敏感，客观有效率能达到40-50%,疾病控制率达到70-80%。令人遗憾的是，在一线化疗能达到如此较高有效率的同时，其疗

3、效维持时间短，中位无进展生存时间为69个月，往往常规接受4-6周期治疗以后12个月即出现疾病进展，对临床治疗造成较大困扰。虽然进展后晚期尿路上皮癌的治疗近一两年来取得快速进展，但二线治疗的中位无进展生存时间也只有2-5个月。一项帕博利珠单抗用于晚期尿路上皮癌化疗失败后的二线治疗3期临床研究（KEYNOTE045）显示免疫治疗可以延长患者的总生存，但也仅为10个月。晚期尿路上皮癌的总体生存预后改善并不如我们所期望得高，因此寻找更有效的药物以及调整治疗策略成为目前的研究热点。PD-1/1.1单抗为代表的免疫治疗前移至与化疗联合成为目前晚期尿路上皮癌临床研究的主要方向，但去年公布的IMVigorl3

4、0研究以及今年公布的DANUBE、KEYNOTE361等大型3期临床研究结果显示，免疫与化疗联合并未获得显著疗效提高与生存获益，这说明对于晚期尿路上皮癌，含顺钳方案化疗仍然是一线治疗的主流，免疫治疗前移至联合化疗意义有限。JAVE1.INBIadder100研究是一项阿维鲁单抗（avelumab）用于尿路上皮癌一线化疗获得疾病控制后的维持治疗的3期临床研究。其设计思路独树一帜，即将免疫治疗前移至化疗获得疾病控制后的维持治疗，选择的人群是那些经过化疗后治疗获得疾病稳定或缓解的晚期尿路上皮癌。这些患者既往化疗有效，肿瘤负荷已经获得控制甚至明显缩小，并且肿瘤抗原获得释放，是免疫治疗切入的良好时机。2

5、020ASCO年会公布了JAVE1.INBladderlOO初步结果。新英格兰医学杂志于2020年9月18日全文公布了具体细节，结果显示：在主要研究终点方面，阿维鲁单抗+最佳支持性治疗(BSC)一线维持治疗组比BSC单独治疗组可明显延长患者的总生存期(OS),中位OS分别为21.4个月vsl4.3个月(HR,0.69；P0.001)；亚组分析结果显示，在总人群、年龄、ECOGPS评分、PD-1.I状态等亚组中，接受阿维鲁单抗+BSC一线维持治疗患者的OS获益均优于单独BSC治疗组；在无进展生存期(PFS)方面，同样观察到阿维鲁单抗+BSC一线维持治疗比单独BSC治疗可明显改善患者的PFS,中位

6、PFS分别为3.7个月vs2.0个月(HR,0.62；P0.001)o这项临床研究结果的出炉，填补了一线化疗后的治疗空白。既往我国对于化疗有效的患者主要以观察为主，患者往往使用中医药或免疫调节剂来期望延缓复发，但经常事与愿违。这项临床研究表明提前使用维持免疫治疗可使患者获益，因此将改变晚期尿路上皮癌的临床实践。而且基于该临床研究结果，美国FDA于2020年7月批准阿维鲁单抗用于晚期尿路上皮癌一线化疗后获得疾病控制后的维持治疗，NCCN指南2020年第6版以及今年9月份公布的CSCO尿路上皮癌诊疗指南都已经将其推荐用于晚期尿路上皮癌化疗后基本获得控制后的维持治疗。但阿维鲁单抗并未在国内上市，影响

7、了国内的临床应用，而其他PD-I/1.l单抗是否具有同样的疗效值得关注。例如今年美国临床肿瘤学杂志(JCO)发表的一项随机双盲2期临床研究HCRNGUl4-182,比较了帕博利珠单抗与安慰剂对照用于晚期尿路上皮癌化疗后获得疾病稳定或缓解后的维持治疗效果。该研究入组107个病人，按1:1比例随机至帕博利珠单抗及安慰剂组，结果显示:在主要研究终点方面，帕博利珠单抗维持治疗较安慰剂组显著延长无进展生存时间,两组分别为5.4月与3.0月；在次要终点方面,客观有效率分别为23%与10%,总生存时间未见统计学差异，两组中位总生存分别为22个月与18.7个月。虽然由于安慰剂组患者疾病进展后可以交叉至帕博利珠

8、单抗治疗组而影响了统计学差异，但仍然可以看到帕博利珠单抗维持治疗获得了一定的生存优势。因此，这两项研究的结论其实大体一致，也就是免疫治疗用于晚期尿路上皮癌化疗后的维持治疗是有可能获益的。同时，我们可以看到对于延缓复发，阿维鲁单抗维持治疗后中位无复发生存时间仅为3.7个月，仍然与临床预期相距甚远。人群筛选也是临床医生关心的话题。虽然亚组分析表明既往化疗有效与疾病稳定这两个人群并没有差异，但我们看到亚组分析显示对于ECOG评分为0分、非内脏转移以及PD-1.l表达阳性的人群获益显著，特别是这次全文公布了PD-1.l阳性人群一年生存率达到79.1%,而安慰剂组仅为60.4%(HR=0.56)o因此这

9、些优势人群将会从免疫维持治疗中获益更加明显。总体来说，晚期膀胱尿路上皮癌的药物治疗在这两年取得了快速进展，包括免疫治疗、靶向药物以及抗体偶联药物取得突破，后续免疫与抗体偶联药物EV联合依然期待，而将免疫治疗前移用于维持治疗的临床研究取得成功，改变了晚期尿路上皮癌的治疗，也填补了实体瘤免疫维持治疗的空白。尿路上皮癌(UC)是最常见的膀胱恶性肿瘤，含钳化疗是目前治疗晚期UC患者的一线标准方案，但大多数患者最终会出现疾病进展，晚期患者5年生存率仅为5%。据港安健康报道，阿维鲁单抗BaVenCi。是一种PD-(1.)I肿瘤免疫疗法，此前已获批用于接受一线含伯化疗后病情没有进展的局部晚期或转移性UC成人

10、患者的一线维持治疗。阿维鲁单抗药物介绍药品名：Avelumab商品名：Bavencio中文名：阿维鲁单抗、阿维单抗全部名称：阿维鲁单抗、阿维单抗、Avelumab、BAVENC10生产商：美国辉瑞和德国默克阿维鲁单抗BaVenCiO是一个程序化死亡配体-I(PD-1.I)阻断抗体，PD-1.l可能被表达在肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞上，可能对肿瘤微环境中抗肿瘤免疫反应的抑制有贡献作用。PD-1.l与T细胞和抗原提呈细胞上的PD-I和B7.1受体结合，能抑制毒性T细胞活性、T细胞增殖和细胞因子产生。阿维鲁单抗国际研究数据JAVE1.INBladderlOO(NcTO2603432)是一项III期、

11、多中心、多国、随机、开放标签、平行臂研究，研究阿维鲁单抗Bavencio加最佳支持治疗(BSC)与单独BSC在局部晚期或转移性患者中的一线维持治疗。根据RECISTv1.1的伯类诱导化疗后疾病未进展的总共700名患者被随机分配接受阿维鲁单抗Bavencio加BSC或单独BSC治疗。主要终点是所有患者和PD-1.l阳性肿瘤患者的两个主要人群的OSo在关键的JAVE1.lNBladder100试验中，在预先指定的中期分析(数据截止日期10月21日，2019年)：在所有随机患者的共同主要人群中，阿维鲁单抗BaVenCiO+BSC组中位OS显著延长,21.4个月(95%CI:18.9至26.1)VS1

12、4.3个月(95%CI:12.9至17.8)(HRO.69;95%CI：0.56至0.86)。在PD-1.l阳性肿瘤患者的共同主要人群中(n=358),阿维鲁单抗BaVenCio加BSC(中位数未达到;95%CI:20.3,未达到)与单独BSC(17.1个月;95%CI:13.5)相比，OS也显着延长,(23.7;HRo.56;95%Cl,0.40to0.79),死亡风险降低44%,12个月生存率大幅提高(79.1%vs60.4%)基于这些数据，阿维鲁单抗BaVenCio一线维持方案被添加到最近更新的ESMO膀胱癌临床实践指南中。数据截止日期为2020年1月19日的更新OS结果还显示，阿维鲁单

13、抗Bavencio在所有随机患者中显着延长OS与单独使用BSC相比(HRO.70;95%CI,0.56至0.86;双侧P=0.0008),中位OS分别为22.1个月(95%C1.19.0至26.1)与14.6个月(95%C1.12.8至17.8)。安全性方面，接受阿维鲁单抗Bavencio+BSC治疗的患者中约47%出现3/4级不良反应，而单独接受BSC治疗的患者中这一比例为25.2%o最常报告的3级或以上毒性包括尿路感染(阿维鲁单抗Bavencio+BSC组为4.4%,单独BSC组为2.6%)、贫血份别为3.8%和2.9%)、血尿(1.7%和1.4%)、疲劳(1.7%和0.6%)和背痛(1.

14、2%和2.3%)o阿维鲁单抗(阿维单抗)中文说明书适应症1、转移性默克尔细胞癌阿维鲁单抗(阿维单抗)适用于治疗12岁及以上患有转移性默克尔细胞癌(MCC)的成人和儿童患者。2、局部晚期或转移性尿路上皮癌1）尿路上皮癌的一线维持治疗阿维鲁单抗（阿维单抗）用于一线含钳化疗未进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者的维持治疗。2）既往治疗过的尿路上皮癌阿维鲁单抗（阿维单抗）适用于治疗患有局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）的患者，这些患者：a.在含钳化疗期间或之后有疾病进展b.在接受新辅助化疗或含钳化疗辅助治疗12个月内有疾病进展3、晚期肾细胞癌阿维鲁单抗（阿维单抗）联合阿西替尼适用于晚期肾细胞癌

15、（RCC）患者的一线治疗。剂型规格注射液:200毫克/10毫升（20毫克/毫升），透明，无色至微黄色溶液，单剂量小瓶。用法用量1、术前用药法在前4次注射阿维鲁单抗（阿维单抗）前，预先对患者使用抗组胺剂和对乙酰氨基酚。根据临床判断和既往输注反应的存在/严重程度，应提前用药。2、MCC的推荐剂量阿维鲁单抗（阿维单抗）的推荐剂量为800毫克，每2周静脉输注60分钟，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。3、UC推荐剂量阿维鲁单抗（阿维单抗）的推荐剂量为800毫克，每2周静脉输注60分钟，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。4、碾压混凝土推荐剂量阿维鲁单抗（阿维单抗）的推荐剂量为800毫克，每2周静脉输注60分钟，与阿西替尼5亳克联合服用，每日两次（间隔12小时），伴或不伴食物，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。当阿西替尼与阿维鲁单抗（阿维单抗）联合用药时，可考虑每隔两周或更长时间将阿维鲁单抗（阿维单抗）的剂量