顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白（ASBT）在肝胆疾病中的作用.docx

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1、综述DOI：10.12449/JCH240133顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白(ASBT)在肝胆疾病中的作用谢晓暄，杜丽娜，郭紫云，杨燕国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院中医科，北京100045通信作者：杨燕，yy2303sina.8m(ORCID:0000-0003-1070-9614)摘要：顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白(ASBT)是负责胆汁酸肠道重吸收的关键转运体，对维持胆汁酸和胆固醇稳态起重要作用，其表达受到转录因子、核受体和肠道微生物等多种因素的调控。ASBT的表达和功能异常会导致胆汁酸及胆固醇代谢紊乱，引起多种肝胆相关疾病.目前，ASBT作为一种治疗靶点已受到广泛关注.本文阐述

2、了ASBT的生物学特征及表达调控机制，并对ASBT在肝胆疾病中的作用进行了综述，为相关疾病的治疗提供新方向。关键词：顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白；胆汁酸类；胆汁淤积基金项目：国家自然科学基金(82205184)柒晾市属医院科研培育计划(PZ2022027)Roleofapicalsodium-dependentbileacidtransporterinhepatobiliarydiseasesXIEXiaoxuan,DULina,GUOZiyun,YANGYan.(DepartmentofTraditionalChineseMedicine,NationalCenterforChildrensH

3、ealth,BeijingChildrenSHospitaI,CapitalMedicalUniversity,Beijing100045,China)Correspondingauthor:YANGyan,yy2303(ORCID:0000-0003-1070-9614)Abstract:Apicalsodium-dependentbileaddtransporter(ASBT)isakeytransporterresponsibleforintestinalreabsorptionofbileacidandplaysanimportantroleinmaintainingbileaddan

4、dcholesterolhomeostasis,anditsexpressionisregulatedbyvariousfactorsincludingtranscriptionfactors,nuclearreceptors,andintestinalmioflora.TheabnormalexpressionandfunctionofASBTcanleadtodisordersinthemetabolismofbileaddandcholesterol,causingavarietyofhepatobiliarydiseases.Atpresent,ASBThasattractedwide

5、attentionasatherapeutictarget.ThisarticleelaboratesonthebiologicalcharacteristicsandexpressionregulationmechanismofASBTandreviewstheroleofASBTinhepatobiliarydiseases,inordertoprovideanewdirectionforthetreatmentofrelateddiseases.Keywords:ApicalSodiumDependentBileAcidTransporter;BileAcid;CholestasisRe

6、searchfunding:NationalNaturalScienceFoundationofChina(82205184);BejingMunicipalAdministrationofHospitalIncubatingProgram(PZ2022027)胆汁酸(bileacid,BA)肝肠循环是维持胆酸池稳态的重要调控环节，位于回肠末端的顶端钠依赖性胆汁酸车白(apicalsodium-dependentbileacidtransporter,ASBT)是负责BA肠道重吸收的关键转运体oASBT过表达或者功能亢奋引起BA重吸收增加，可以引起多种肝胆疾病，因此该蛋白也被确定为有前景的药物

7、靶点之一，对肝胆疾病的研究具有重要意义.既往ASBT相关综述涉及的肝胆疾病较少，或以代谢性疾病为重点，随着研究进展，发现越来越多的肝胆疾病与ASBT有关。现就ASBT的多种表达调控机制以及相关肝胆疾病的发生和治疗研究进展作一综述。1ASBT概述1.1ASBT的结构与功能人类ASBT基因定位于染色体13q33,DNA序列全长约24kb,含有6个外显子，编码一种由348个氨基酸构成的主动转运体蛋白，具有7个跨膜域，竣基端在胞内，氨基端在胞外且有糖基化位点F.ASBT主要分布于末端回肠上皮细胞的顶端刷状缘膜中，在肾近端小管顶膜和大胆管上皮也有相对较低的表达(10.在人的十二指肠、心脏、肺、睾丸子宫、

8、胎盘、卵巢和大脑中能够检测到ASBTmRNA,但未检测到蛋白质。BA对于糖脂代谢、炎症反应、细胞毒性、细胞自噬等生物学过程均起到重要作用SL其主要在肝-胆-肠腔肠上皮-静脉端口-肝脏”的循环中保持稳态，这被称为BA的肠肝循环，而回肠ASBT在肠肝循环中的作用是无可替代的。ASBT以Na+与BA偶联化学计量2:1的比例，利用细胞内负电位与Na浓度梯度主动转运BA,该传输机制被认为是电梯式的交替通道模型15LASBT将BA从肠道内腔重吸收回肠细胞，回肠胆汁酸结合蛋白协助将BA转运到基底外侧膜，降低了BA对肠上皮细胞的毒性。此外，肾近曲小管上的ASBT对BA也有一定的重吸收作用，这在一定情况下起到适

9、应性调节作用。1.2ASBT表达调控首先，ASBT基因表达在转录水平上受到严格调控。ASBT基因启动子发挥活性的最小构建体包含3个功能性肝细胞核因子1-(hepaticnuclearfactor1alpha,HNFly港另岫点,当ASBT上游基因去乙酷化酶1被阻断后，HNF1-表达下降,下调ASBT的表达，减少了回肠BA的重吸收【6】。Kruppel样转录因子9能够促进末端回肠ASBT的表达，并通过成纤维细胞生长因子15(fibroblastgrowthfactor15,FGF15)信号通路减少肝脏中BA的产生17尾型同源盒转录因子(caudal-typehomeoboxgenetranscr

10、iptionfactor,CDX)是调控肠上皮细三分例噌殖的转录因子，研究发现CDXl和CDX2能够诱导ASBT启动子的活性；激活蛋白1(activatorprotein1,AP-1)是细胞中的一种喉录激活因子，ASBT启动子包含2个AP-I作用元件，相应的异源二聚体与上下游不同位点AP-1结合可以分别对ASBT的活性起到增力呼刖制作用【9】。其次，多种核受体对ASBT的表达均有明确的调控作用。其中法尼醇X受体(farnesoidXreceptor,FXR)对ASBT的表达起到极其关键的作用，一是FXR被激活后，小分子异源二聚体伴侣(smallheterodimerpartnerfSHP)的表

11、达上调，并与ASBT启动子的肝受体同系物-1转录结合位点结合，从而抑制ASBT基因的表达110);二是BA与FXR结合后可诱导产生FGF15/19,抑制ASBT在回肠的表达11.其他核受体(31如过氧化物酶体增殖物激活受体,可以与维甲酸X受体形成异源二聚体结合到ASBT基因上的DR1元件上，反式激活ASBT基因表达；糖皮质激素受体、维生素D受体均可作为反式激活因子正向调节ASBT的表达，从而增加BA重吸收。此外，肠道微生物群亦与ASBT的表达密切相关。生理条件下，肠道微生物群可以刺激转录因子GATA4,抑制ASBT的表达，将ASBT的表达限制在回肠末端1121；肠道微生物区系减弱会降低对ASB

12、T的抑制，增加BA的吸收和减少BA的合成1仔町。综上，ASBT的表达受多种因素的影响,在生理和病理过程中都起着至关重要的作用。2ASBT在肝胆疾病中的作用2.1进行性家族性肝内胆汁淤积症(progressivefamilialintrahepaticcholestasis,PFIC)PFlC是基因相关性胆汁分泌缺陷所造成的一种疾病，其中PFIC-1发病与ATP8B1基因突变引起家族性肝内胆汁淤积相关蛋白1缺陷有关有研幅(在PFlC-I患者的回肠活检和Caco-2细胞中发现ATP8B1的缺乏与FXR减少和ASBT转录水平提高有关，推测ATP8B1缺陷抑制蛋白激酶C的活性，使FXR磷酸化受损，AS

13、BT启动子活性增强，从而使ASBT表达与功能增强，BA被大量重吸收后，导致胆汁淤积。然而，vanderMark等【提出了不同的看法，其肯定了ATP8B1对ASBT在Caco-2细胞的顶端定位的重要性，在ATP8B1基因缺失的Ca8-2细胞中，ASBT在顶端膜表达显著降低，这可能与PFIC-I患者的慢性腹泻有关.研究差异的原因可能是使用的细胞系不同以及培养条件不同.ASBT的下调可以通过阻断肠肝循环减少PFlC患者胆盐池的大小，近年来研究【发现ASBT抑制剂可以改善患儿瘙痒症状，这似乎提供了一种新的治疗PFIC的方法，有可能显著改善受影响儿童的治疗前景。2.2Alagille综合征(AlagiI

14、leSyndrOme,ALGS)ALGS是一种常在婴儿期发病的常染色体显性遗传性疾病，以胆管减少或缺乏、胆汁淤积和不同程度的肝外器官受累为特征ALGS临床表现之一是严重的瘙痒，以阵发性发作，夜间加重为特点，严重影响患儿睡眠，降低其生活质量抑制ASBT可导致BA肠肝循环中断,BA肠道重吸收减少，更多的BA将分泌至结肠以刺激结肠动力，增加BA的排泄，从而减少胆汁淤积和改善瘙痒症状.2021年，ASBT抑制剂氯马昔巴特被用于治疗1岁及以上的ALGS患者的胆汁淤积性瘙痒I0研究8证明氯马昔巴特治疗对ALGS患儿的生活质量产生积极影响。2.3梗阻性胆汁淤积如果肝内外胆管因结石、肿瘤浸润或压迫及手术损伤出

15、现梗阻时，可发生梗阻性胆汁淤积。梗阻性胆汁淤积患者可能存在适应性ASBT基因表达下调，这代表了一种防止肝毒性BA积聚的机制。在梗阻性胆汁淤积模型小鼠中，ASBT基因敲除后大鼠的肝损伤减少，保护作用可能是由于BA池的减少和肾脏BA的排泄增加【I力.在胆管结小鼠中，给予全身性ASBT抑制剂可以增加尿BA清除，降低血清BA水平，同时改善肝损伤标志物12。这项研究证明了开发全身性ASBT抑制剂的合理性，全身性ASBT抑制剂引起的肾脏BA排泄的增加可能有助于进一步降低结肠BA负荷，并改善相关不必要的副作用。2.4 肝内月团懒木版（IntrahepaticcholestasisofpregnancyJCP

16、）ICP三三B三特异的病,B月显增力口围产JL不良结局，需要密切关注U.ICP发病机制尚不清楚，目前领许多微4核糖触（microRNA,miRNA）与一些妊娠并发症及合并症的发生发展有关.王林若等122）研究发现miR-221/222在ICP胎盘组织中表达升高，而其预测靶基因ASBT的表达则下降，miR-221/222mimic转染正常滋养细胞HTR-8后，ASBT基因表达下降,两者之间可能存在负调控关系。然而，OntsoUka等】研究认为人类胎盘在中度ICP时，在转录水平上反应有限，人类胎盘组织和滋养细胞中ASBT的基因表达在ICP中没有改变，ASBTmRNA与母体体质量指数和BA水平呈正相关。此外，FXR-FGF19/15-ASBT调节通路的异常也有可能与ICP的发病相关妊娠期肠道微生物群的变化导致了肠道BA去共辗作用增强，非结合BA与ASBT的亲和力较低，同时，回肠末端ASBT