公斤级阿维巴坦钠的合成工艺.docx

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1、如今，细菌耐药问题已经构成了全球的重大公共健康威胁。在我国，社区环境和医院环境中由耐药革兰阴性菌引起的感染在近几年持续增多，特别是对于治疗选择有限的“超级细菌引起的感染发生率不断升高，临床迫切需要新的治疗选择。2015年2月，头范他咤和阿维巴坦的复方制剂被美国食品药品监督管理局批准用于治疗具有耐药性细菌引起的严重感染，其作用效果显著高于已上市的克拉维酸、舒巴坦和他嗖巴坦。课题组以廉价易得的L-焦谷氨酸为起始原料，通过研究实现了阿维巴坦钠公斤级规模的合成，其工艺路线合成成本低、操作简便、反应条件温和、产品质量良好、适合于工业化生产。摘要：用药物合成设计手段对阿维巴坦钠的合成工艺进行改进，并实现公

2、斤级规模放大。以廉价易得的L-焦谷氨酸为原料，经酯化、叔丁氧翔基保护、硫叶立德开环、节氧胺盐酸盐缩合、脱叔丁氧翔基、合成哌嚏环、构建5位手性碳、异构体拆分得到高纯度草酸盐。草酸盐经氨解、分子内胭化、脱节基、磺酸酯化、成季钱盐和钠离子交换反应得到阿维巴坦钠。工艺反应条件温和，后处理操作简便，更绿色环保。实现了阿维巴坦钠公斤级制备工艺，总收率19.7%,HPLC纯度99.81%0结论（1）设计了一条新的I合成路线，并对其进行了实验条件优化，实现了公斤级规模的放大，I的总收率19.7%,HPLC纯度99.81%。（2）选用L-焦谷氨酸作为起始原料，利用其2位手性中心，通过原位引入的方式直接构建I的2

3、位手性中心，采用氯化半替代危险气体异丁烯便于HPLC检测，并且其价格低廉利于工业化生产。（3）利用硼氢化钠和丙酸制备的三丙酰氧基硼氢化钠作为还原试剂对后进行还原，构建I的5位手性中心，主副异构体比例可达4.38:1,用二水草酸拆分异构体，避免了柱色谱分离纯化的繁琐操作。（4）首次利用价格低廉的二氯二甲基硅烷对XXIi进行保护并合成xm,避免了使用价格昂贵的9-笏基甲氧基默基，降低了生产成本，同时本步避免使用光气试剂，更加有利于工业化生产。（5）本工艺路线合成成本低，操作简便，反应条件温和，产品质量良好，适合于工业化生产。图文导读表1还原剂对XXI主副异构体比例的影响Table1Effectof

4、reducingagentonmolarratioofmajortominorisomersofXXI还原剂XXI体系主副异构体比例硼氢化钠三乙酰氧基硼氨化钠三丙酰氧基硼氢化钠三异辛酰氧基硼氢化钠n(2S5R)：n(2S5S)=3.11：1n(2S5R)：n(2S5S)=3.35：1n(2S5R):n(2S5S)=4.38：1n(2S5R)：w(2S5S)=4.43：1xm-bm表2季钱盐种类对I收率的影响Table2EffectofquateayamoiunsaltkindsontheyieldofI季钱盐I的收率/%四正戊基澳化钱49.5四正己基溟化钱50.3四正庚基漠化铁55.7三辛基甲基演化铁54.6四正辛基澳化镂60.1