恩必普临床治疗新进展.ppt

《恩必普临床治疗新进展.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《恩必普临床治疗新进展.ppt（48页珍藏版）》请在优知文库上搜索。

1、恩必普临床治疗相关进展正式品名：恩必普商 品 名：恩必普化 学 名：消旋-3-正恩必普英文名称：Butylphthalide或dinbente结 构 式：O O C H 2 C H 2 C H 2 C H 3 恩必普（恩必普、dl-3-butylphthalide）是我国脑血管病治疗领域第一个拥有自主知识产权的国家一类新药。动物试验研究证明其具有独特的、明显的抗急性缺血性脑卒中作用，减轻神经功能损伤的程度；可以增加缺血区脑血流量，改善缺血区微循环；保护线粒体，改善缺血后能量代谢，抑制细胞凋亡；规范系统的临床研究表明恩必普软胶囊能有效改善急性缺血性卒中患者的神经功能缺损，且不良反应少。临床试验（

2、ClinicalTrial）l分为I、II、III和IV期临床试验。l期临床试验期临床试验l期临床试验：期临床试验：l 治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性。常采用双盲随机平行对照试验l期临床试验：期临床试验：l 治疗作用确证阶段。设计要求原则上与期盲法随机对照试验相同，但期可设盲也可不设盲。l期临床试验：期临床试验：l 上市后应用研究。特点：l 开放试验，不要求设对照组 l SDA要求2000例。l 病例入选标准、排除标准、退出标准、疗效评价标准、不良反应评价标准、判定疗效与不良反应的各项观察指标等可参考期临床试验的设计要求入选标准入选标准l发病年龄4

3、075岁l首次发病在72小时以内急性颈内动脉系统梗塞患者l神经功能缺失评分1630分（IV期试验为NIHSS量表评分525分）l经头颅CT排除脑出血l无意识障碍，检查合作，吞咽功能正常l自愿参加试验并经本人或其代理人签署知情同意书排除标准排除标准l重度伴有意识障碍的缺血性脑卒中l有血管性痴呆史l假性延髓性麻痹l先天性血管畸形合并缺血性卒中l有严重心、肝、肾及其他严重伴发疾病l胃肠疾患或胃肠手术可能影响药物吸收l精神异常无法合作l头颅CT无明显与本次神经功能障碍有关联的脑实质软化灶l以往用药期间出现各种形式的过敏，包括有芹菜过敏史l孕妇及哺乳期用药中止标准用药中止标准l发生严重不良事件，需违反本

4、方案治疗l受试者在研究期间发生其他疾病，不能按本方案的要求进行治疗l受试者不服从研究方案的规定l肯定有关l很可能有关l可能有关l可能无关l无关前3项不良事件即为不良反应不良事件与药物关系的判定标准临床疗效评定标准临床疗效评定标准l日常生活能力改善100 独立7595 轻度依赖5070 中度依赖2545 重度依赖0 20 完全依赖l神经功能改善基本痊愈：功能缺失评分减少91%100%显著进步：功能缺损评分减少46%90%进 步：功能缺损评分减少18%45%无 变 化：功能缺损评分减少或增加在17%以内恶 化：功能缺损评分增加18%以上恩必普恩必普IIIIII期期多中心开放研究多中心开放研究目 的

5、：观察恩必普软胶囊对急性缺血性脑卒中的疗效及其安全性方 法：多中心、随机、对照、开放研究（I组）多中心开放研究（II组）入选病例：144例（I组）；299例（II组）观察指标：总有效率（基本痊愈+显著进步）神经功能缺损评分和生活能力状态评分（治疗前、治疗后第11天和第21天各一次）不良反应评估：治疗前后的心电图、血尿常规、肝肾功能检查中国脑血管病杂志2005（2）3：112-115对照研究组疗效对照研究组疗效总有效率总有效率中国脑血管病杂志2005（2）3：112-115P0.03P0.01对照研究组疗效对照研究组疗效神经功能改善神经功能改善中国脑血管病杂志2005（2）3：112-115对照

6、研究组疗效对照研究组疗效生活能力改善生活能力改善P=0.066P0.01中国脑血管病杂志2005（2）3：112-115P0.01P0.01P0.01P0.01l 总有效率（基本痊愈+显著进步）为63.9%多中心开放研究组疗效多中心开放研究组疗效中国脑血管病杂志2005（2）3：112-115恩必普恩必普IVIV期多中心、随机、双盲双模拟对期多中心、随机、双盲双模拟对照研究照研究目 的：观察恩必普软胶囊对急性缺血性脑卒中的疗效及安全性方 法：多中心、随机、双盲、阿司匹林对照研究入选病例：197例观察指标：总有效率（基本痊愈+显著进步）NIHSS评分和Barthel指数（治疗前、治疗后第11天和

7、第21天各一次）不良反应评估：治疗前后的心电图、血尿常规、肝肾功能检查中华神经科杂志2008（41）11：727-730疗效疗效总有效率总有效率中华神经科杂志2008（41）11：727-730疗效疗效神经功能改善神经功能改善P0.05P0.05中华神经科杂志2008（41）11：727-730疗效疗效生活能力改善生活能力改善P0.05P0.05）脑卒中具有”四高”特点；约有47的脑卒中患者吞咽困难;注射剂型更适合住院期间使用。注射液可以更好适应脑卒中临床特点恩必普软胶囊扩展适应症治疗研究恩必普对血管性认知障碍干预研究恩必普对血管性认知障碍干预研究 研究者：贾建平教授，研究者：贾建平教授，入组

8、病人入组病人300300例，治疗时间为例，治疗时间为6 6个月个月,目前已进入数据录入阶目前已进入数据录入阶段段恩必普对糖尿病周围神经病治疗研究恩必普对糖尿病周围神经病治疗研究 研究者：崔丽英教授研究者：崔丽英教授，北京协和医院，正入组病人，北京协和医院，正入组病人恩必普对神经变性病治疗研究恩必普对神经变性病治疗研究 研究者：研究者：王国相教授王国相教授恩必普治疗恩必普治疗肌萎缩侧索硬化肌萎缩侧索硬化 试验者：国内从事试验者：国内从事ALSALS的专家的专家 脑缺氧脑缺氧/缺血损伤的神经化学机制缺血损伤的神经化学机制线粒体损伤是细胞损伤的核心环节Brouns R,et al.The compl

9、exity of neurobiological processes in acute ischemic stroke.Clin Neurol Neurosurg 2009;111(6):483-495.Schbitz WR,et al.Perspectives on neuroprotective stroke therapy.Biochem Soc Trans 2006;34(Pt 6):1271-1276.丁基苯酞增加脑缺血大鼠缺血区脑血流量丁基苯酞增加脑缺血大鼠缺血区脑血流量Acta Pharmacol Sin 1998;19(2):117-120脑缺血术后脑缺血术后1010分钟腹腔注

10、射分钟腹腔注射NBP10mg/kgNBP10mg/kg局部脑血流局部脑血流(mL/s/kgmL/s/kg)*P0.01 P0.01 vsvs 模型对照组模型对照组脑缺血后时间*丁基苯酞减轻丁基苯酞减轻OGDOGD后血管内皮细胞线粒体的裂解后血管内皮细胞线粒体的裂解Li L,et al.DL-3-n-butylphthalide protects endothelial cells against oxidative/nitrosative stress,mitochondrial damage and subsequent cell death after oxygen glucose dep

11、rivation in vitro.Brain Res 2009;1290:91-101 正常对照组低糖低氧对照组低糖低氧NBP组OGD后3小时，OGD处理同时加入NBP*P0.05 vs 正常对照组#P0.01 vs 低糖低氧对照组0 010102020303040405050*#*线粒体裂解细胞比例(%)正常对照组低糖低氧对照组低糖低氧NBP组丁丁基基苯酞苯酞明显改善低糖低氧引起的神经元明显改善低糖低氧引起的神经元线粒体复合酶线粒体复合酶活性的降低活性的降低复合酶活性(mol/mg/minn)正常组低糖低氧组 NBP10-6mol/LNBP10-5mol/LNBP 10-4mol/L*P0

12、.01 vs 低糖低氧组熊杰等.丁基苯酞对原代培养神经元线粒体功能的保护作用.中药药理与临床 2007;23(5):73-76低糖低氧处理6小时，低糖低氧处理同时加入NBP丁丁基基苯酞苯酞提高局部脑缺血再灌注大鼠线粒体提高局部脑缺血再灌注大鼠线粒体ATPATP酶酶的活性的活性董高翔等.丁基苯酞对局部脑缺血再灌注大鼠线粒体ATPase,抗氧化酶活性和脂质过氧化的影响中国医学科学院学报 2002;24(1):93-97局灶性缺血2小时，再灌注24小时，缺血前10分钟腹腔注射NBPATPase活力(活力单位)Na+-K+-ATPaseCa2+-ATPase#*P0.05,*P0.01 vs 对照组#

13、P0.01 vs 假手术组丁丁基基苯酞苯酞减轻线粒体膜电位的降低，维持线减轻线粒体膜电位的降低，维持线粒体膜的稳定性粒体膜的稳定性熊杰等.丁基苯酞对原代培养神经元线粒体功能的保护作用.中药药理与临床 2007;23(5):73-76低糖低氧处理同时加入NBP丁基苯酞丁基苯酞降低低糖低氧引起的降低低糖低氧引起的神经细胞坏死和凋亡神经细胞坏死和凋亡坏死/凋亡率(%)*P0.05,*P0.01 vs 低糖低氧组*熊杰等.丁基苯酞对原代培养神经元线粒体功能的保护作用.中药药理与临床 2007;23(5):73-76低糖低氧处理后6小时，处理同时加入NBP力如太力如太 PEG PEG BipapBipa

14、p 家庭照料家庭照料ALSSOD1基因结构Exon1Exon2Exon3Exon4Exon5SOD1蛋白结构21q22.11Annu Rev Biochem,2005,74:563-93SOD1基因位于21q22.11，全长11kb，编码459bp，包含5个外显子和4个内含子，编码由153个氨基酸组成的SOD1蛋白。其模式图如下：突变的分布突变的分布 N86I 2006年年Graph Modified from Annu Rev Biochem,2005,74:563-93E133V2006年年V29A2006年年G72C2006年年 H46R2007年年 V47A2008年年 2009年年D

15、90A 2009年Copper-Zinc Superoxide Dismutase (CuZnSOD)32,000 Da molecular weight dimeric proteinFound in cytoplasm,mitochondrial IMS,nucleus,peroxisomesCopperZinc已证明线粒体代谢障碍在散发性肌萎缩侧索硬化(ALS)中起重要作用。散发性ALS患者肝脏和前角细胞活检发现线粒体异常，肌活检发现线粒体体积增加，2+浓度提高 散发性ALS患者肌活检发现线粒体功能受损。与同龄对照组相比，患者复合酶的特异功能下降 50%用还原型辅酶(NADH)和黄素蛋白

16、自体荧光比例进行的线粒体功能成像显示单纤维水平线粒体功能受损 散发性ALS中单个运动神经元的细胞色素氧化酶活性下 降，患者淋巴细胞的研究显示，胞质2+浓度增加，氧化磷酸化解耦联受损。模型细胞中复合体活性明显下降，复合体、也有下降趋势，而自由基清除酶则明显增加。运动神经元病中有线粒体编码的细胞色素氧化酶亚单位1的读码框架外突变。肌萎缩侧索硬化肌萎缩侧索硬化Fig.Menzies F M et al.Brain 2002;125:1522-15332002 by Oxford University Pressv离体研究中93SOD1 突变后合成的蛋白质引起线粒体膜电位完全丧失，胞质2+浓度显著升高。vSOD1突变转基因ALS小鼠神经病理研究提示早期有线粒体空泡形成，并在运动无力和运动神经元丧失之前。脑中线粒体复合酶-的活力明显增高q线粒体功能紊乱和散发性以及家族性ALS均有关联肌萎缩侧索硬化肌萎缩侧索硬化 v ALS转基因鼠模型(表达变异的人类SOD1，甘氨酸代替了 93号位点上的丙氨酸)小鼠 3个月即出现四肢软弱无力并逐渐瘫痪，5个月后死亡。v 环胞菌素(CsA)是用于器官移植的一种免疫