从循证医学看ARB.ppt

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1、从循证医学看从循证医学看ARBARB 的共同特点的共同特点 耐受性与安慰剂类似耐受性与安慰剂类似 长效降压作用长效降压作用 独立于降压外的靶器官保护作用独立于降压外的靶器官保护作用所有的所有的ARB都相同吗？都相同吗？不是不是所有的所有的ARB研制出来都是相同的吗？研制出来都是相同的吗？不是不是所有所有ARB的疗效都相同吗？的疗效都相同吗？我们不知道我们不知道究竟由什么来决定究竟由什么来决定希望拥有由临床试验证实疗效的希望拥有由临床试验证实疗效的ARB及其对高血压、心肌梗死后和及其对高血压、心肌梗死后和心力衰竭患者的有效剂量的证据心力衰竭患者的有效剂量的证据这样的这样的ARB是存在的是存在的是

2、否已有临床试验是否已有临床试验 证实不同证实不同ARB对临床相关终点的对临床相关终点的疗效不同？疗效不同？最好的选择最好的选择通常由证据的完成开始通常由证据的完成开始临床用药中药物分类的使用临床用药中药物分类的使用 药物类效应作为注册的概念多于科学概念药物类效应作为注册的概念多于科学概念 同类药物可以有共同的作用机制或对软终点的相同作同类药物可以有共同的作用机制或对软终点的相同作 用，但是通常表现截然不同的安全性及对硬终点的影用，但是通常表现截然不同的安全性及对硬终点的影 响响（阻滞剂中的心得宁阻滞剂中的心得宁,他汀中的西立伐他汀他汀中的西立伐他汀,钙拮钙拮 抗剂中的米贝拉地尔抗剂中的米贝拉地

3、尔,抗心律失常药中的氟卡尼）。抗心律失常药中的氟卡尼）。因此，从科学的角度出发，同类药物之间是不可以互因此，从科学的角度出发，同类药物之间是不可以互 相替代的相替代的。药物分类和循证医学药物分类和循证医学 医学实践应基于临床证据而不是主观臆断医学实践应基于临床证据而不是主观臆断 药物的临床益处应该权衡药物作用的利弊来决定药物的临床益处应该权衡药物作用的利弊来决定 如对不同抗高血压药物的比较，应基于临床结果和如对不同抗高血压药物的比较，应基于临床结果和 安全性，因为单纯降压不是健康益处的充分指标。安全性，因为单纯降压不是健康益处的充分指标。同类药物中药物选择的关键同类药物中药物选择的关键 同类药

4、物通常很少互相比较。同类药物通常很少互相比较。因此，药物类别的似是而非的论点使我们无法用因此，药物类别的似是而非的论点使我们无法用 A类证据回答一种药物的益处是否可以推及到同类证据回答一种药物的益处是否可以推及到同 类其它药物的问题。类其它药物的问题。通常影响同一类别药物选择的参数通常影响同一类别药物选择的参数分类参数药效学药代动力学耐受性费用疗效 替代终点 发病率 死亡率效价吸收途径用药频率药物相互作用安全性副作用每次用药每个疗程（包括医生/护士/患者/化验时间）使用替代终点的失败使用替代终点的失败治疗治疗替代终点替代终点严重不良反应严重不良反应抗心律失常抗心律失常（恩卡尼，氟卡尼）（恩卡尼

5、，氟卡尼）PVC猝死猝死正性肌力药正性肌力药（维司力农，米力农）（维司力农，米力农）增加心肌收缩力增加心肌收缩力死亡死亡调脂药调脂药（西立伐他汀）（西立伐他汀）调节胆固醇调节胆固醇致死性横纹肌溶解致死性横纹肌溶解不同的不同的ARB对受体的选择性不同对受体的选择性不同AT1/AT2选择性比值选择性比值缬沙坦缬沙坦氯沙坦氯沙坦伊贝沙坦伊贝沙坦坎地沙坦坎地沙坦替米沙坦替米沙坦05,00010,00015,00020,00025,00030,000缬沙坦对缬沙坦对 AT1受体的选择性比其它受体的选择性比其它ARB药物高药物高3倍以上倍以上血管紧张素血管紧张素 I血管紧张素血管紧张素（肝）AT1AT2血

6、管紧张素血管紧张素 IIACE-抑制剂抑制剂ARBAT1 受体拮抗剂受体拮抗剂肾素肾素抑制剂抑制剂缓激肽缓激肽肽肽糜酶糜酶局部局部Ang II 的合成不依赖于的合成不依赖于 ACEAdapted from:de Gasparo et al.Pharmacol Rev.2000;52:415血管血管紧张素紧张素（Ang ）生成的旁路生成的旁路ACE激肽酶激肽酶 II血管收缩血管收缩血管增生血管增生 醛固酮分泌醛固酮分泌心肌细胞增生心肌细胞增生交感张力增加交感张力增加炎症炎症氧化应激氧化应激血管舒张血管舒张抗增殖作用抗增殖作用凋亡凋亡AT1AT2血管紧张素血管紧张素 IIAT1 和和 AT2 受体

7、的不同作用受体的不同作用de Gasparo et al.Pharmacol Rev.2000;52:415 现已上市的现已上市的 ARB商品商品名名 生物利用度生物利用度 食物食物 T1/2 蛋白蛋白药物药物 效应效应 (h)结合率结合率(%)氯沙坦氯沙坦科素亚科素亚33无无299(代谢产物代谢产物:E-3174)999缬沙坦缬沙坦 代文代文 25 50%695伊贝沙坦伊贝沙坦安博维安博维 60 无无1590坎地沙坦坎地沙坦必洛斯必洛斯 40无无(代谢产物代谢产物:CV-11974)999替米沙坦替米沙坦美卡素美卡素 5020%1399依普沙依普沙坦坦Teveten 1325%998奥美沙坦

8、奥美沙坦 Benicar 50 13 99 固定固定剂量剂量 剂量剂量 受体受体 每日每日 HCTZ药物药物 生产生产商商 (mg)抑制抑制一次一次 联合联合用药用药氯沙坦氯沙坦MSD25,50,100竞争性竞争性+海捷亚海捷亚 不可不可超越超越*缬沙坦缬沙坦 Novartis 80,160竞争性竞争性 代文代文 HCT伊贝沙坦伊贝沙坦Sanofi 150,300不可不可超越超越 安安博诺博诺坎地沙坦坎地沙坦Takeda 4,8,16,32不可不可超越超越*+替米沙坦替米沙坦B.I.20,40,80不可不可超越超越 +依普沙依普沙坦坦Solvay 600,800 竞争性竞争性 奥美沙坦奥美沙坦

9、 Sankyo 40,80 不可不可超越超越 竞争性竞争性*母体母体药的活性代谢产物药的活性代谢产物 是是不可超越的受体抑制剂不可超越的受体抑制剂.现已上市的现已上市的 ARB 氯沙坦氯沙坦 缬沙坦缬沙坦 厄贝沙坦厄贝沙坦 坎地沙坦坎地沙坦 替米沙坦替米沙坦 依普沙坦依普沙坦 奥美沙坦奥美沙坦高血压 LIFE VALUE SCOPE AMISH 心衰 ELITE ValHeft CHARM i-PRESERVE心梗 OPTIMAL VALIANT HEAAL肾病 RENAAL MARVAL PRIME糖尿病 NAVIGATORCV高危 ONTARGET ARB已完成的临床试验已完成的临床试验

10、OPTIMAALVALIANTRENAALIDNTIRMA-2MARVALABCD-2VElite II Val-HeFTCHARMHEAALI-PRESERVENAVIGATORLIFESCOPE VALUEONTARGETTRANSCENDARB 在高血压患者临床试验中的终点在高血压患者临床试验中的终点*其它抗高血压药包括 ACEI,AII 拮抗剂,受体阻滞剂.Dahlf B et al Am J Hypertens 1997;10:705713.日日 14日日 7日日1月月1月月2月月4月月6年年1年年1.5年年2年年2.5年年3年年3.5年年4年年5逐步加药至达目标血压逐步加药至达目标

11、血压:140/90 mmHg安慰剂安慰剂氯沙坦氯沙坦 50 mg 阿替洛尔阿替洛尔 50 mg氯沙坦氯沙坦 50 mg+HCTZ 12.5 mg氯沙坦氯沙坦 100 mg+HCTZ 12.5 mg氯沙坦氯沙坦 100 mg+HCTZ 12.5-25 mg+其它其它*阿替洛尔阿替洛尔 l 50 mg+HCTZ 12.5 mg阿替洛尔阿替洛尔 100 mg+HCTZ 12.5 mg阿替洛尔阿替洛尔 100 mg+HCTZ 12.5-25 mg+其它其它*LIFE（氯沙坦治疗高血压使终点减少的研究）氯沙坦治疗高血压使终点减少的研究）与以阿替洛尔为基础的治疗相比，以氯沙坦为基础的抗高血与以阿替洛尔为基

12、础的治疗相比，以氯沙坦为基础的抗高血压治疗具有以下优点压治疗具有以下优点:使心血管发病率和死亡率降低使心血管发病率和死亡率降低(13%)使卒中风险降低使卒中风险降低(25%)使新发糖尿病降低使新发糖尿病降低(25%)耐受性更好，因不良反应停药率更低耐受性更好，因不良反应停药率更低“在血压降低程度相同的前提下在血压降低程度相同的前提下”LIFE:总结总结LIFE 遗留的待进一步探讨的问题遗留的待进一步探讨的问题缺乏其它优于阿替洛尔的心脏保护作用依据缺乏其它优于阿替洛尔的心脏保护作用依据 是类效应还是个体特征是类效应还是个体特征?脑卒中率降低的机制脑卒中率降低的机制氯沙坦的保护效应还是阿替洛尔的有

13、害作用？氯沙坦的保护效应还是阿替洛尔的有害作用？新发糖尿病率新发糖尿病率 由于由于ARB治疗而降低还是因治疗而降低还是因 受体阻滞剂的不利受体阻滞剂的不利作用而增加？作用而增加？VALUE试验将提供答案试验将提供答案VALUE:方案方案选择性加量至目标选择性加量至目标 BP(6.2 mmol/l01020304050 左室肥厚左室肥厚伴劳损伴劳损 外周血管病外周血管病脑卒中脑卒中冠心病冠心病33.322.531.624.012.23.645.819.813.96.1病人比例病人比例(%)试验试验出版物出版物 基线血压基线血压最终血压最终血压HOTLancet 1998175/105142/83

14、CAPPPLancet 1999161/99150/90STOP-2Lancet 1999194/98159/81ALLHATJAMA 2000145/83136/76NORDILLancet 2000173/106151/88INSIGHTLancet 2000173/99138/82LIFELancet 2002174/98145/81VALUEAm J Hypertens154/88138/79VALUE 是迄今为止大型高血压试验中是迄今为止大型高血压试验中血压控制最好的实验之一血压控制最好的实验之一 Adapted from S.Kjeldsen 2000 and updated Ap

15、ril 2002.VALUE:主要终点主要终点心源性终点心源性终点Julius S et al.Lancet.June 2004;363.氨氯地平血压控制比缬沙坦更好氨氯地平血压控制比缬沙坦更好尽管血压有差异尽管血压有差异,却未发现预计的主要终却未发现预计的主要终点差异点差异氨氯地平组脑卒中和非致死性心肌梗死非氨氯地平组脑卒中和非致死性心肌梗死非显著性减少显著性减少 缬沙坦组心力衰竭非显著性减少缬沙坦组心力衰竭非显著性减少 缬沙坦组新发糖尿病率显著性降低缬沙坦组新发糖尿病率显著性降低初次发生事件的病人比例初次发生事件的病人比例(%)时间时间(月月)缬沙坦缬沙坦氨氯地平氨氯地平HR=1.03;9

16、5%CI=0.941.14;P=0.49 141210 8 6 4 2 0759676497486748574447444731273127176716968746852703370126702667161006072382338601511151365346498VALUE:心力衰竭（心力衰竭（HF）06121824303642485460669876543210缬沙坦为基础治疗组缬沙坦为基础治疗组氨氯地平为基础治疗组氨氯地平为基础治疗组HR=0.89;95%CI=0.77-1.03;P=0.12 因因HF住院治疗或因住院治疗或因 HF死亡死亡时间时间(月月)首次发生事件的患者比例首次发生事件的患者比例(%)危险人数危险人数缬沙坦缬沙坦氨氯地平氨氯地平Julius S et al.Lancet.2004;363:2022-2031.VALUE:新发糖尿病发生率新发糖尿病发生率治疗组新发糖尿病患者治疗组新发糖尿病患者(%)02468101214缬沙坦为基础治疗组缬沙坦为基础治疗组(n=5254）氨氯地平为基础治疗组氨氯地平为基础治疗组(n=5168）13.1%16.4%缬沙坦组危险下降