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1、最新免疫节点抑制剂的肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识要点摘要基于免疫节点抑制剂(ICIs)的肝癌免疫联合治疗在临床研究和临床实践中已取得了显著的疗效，但在临床推广普及的过程中也发现了许多亟待解决的问题。通过多学科专家的共同研讨，基于免疫节点抑制剂的HCC免疫联合治疗多学科中国专家共识(2021版)主要聚焦于ICIs疗法临床应用的原则与方法，包括适应证选择、药物处方、治疗方式选择、疗程及不良反应的监测与管理和疗效的评估等方面。共识旨在结合最新研究进展和专家经验总结归纳出翔实的临床应用细则，为专业人员提供参考。关键词肝细胞癌；免疫治疗；联合治疗；免疫节点抑制剂；多学科诊疗；共识免疫节点抑制剂
2、(immunecheckpointinhibitors,ICIs),又称免疫节点阻断剂(immunecheckpointblockade,ICB),近年来，其临床应用开辟了肿瘤治疗的新局面。同样，在肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)的治疗领域以IelS为基础的综合治疗也取得了显著成绩，多项研究表明基于ICIs的联合治疗客观有效率(ObjeCtiVeresponserate,ORR)可达30%左右l-6o我国HCC的发病总病例数约占全球的一半，且在临床确诊时大部分病例已处于病程晚期，导致5年总生存率仅12.1%。少部分可得到外科根治的病例，其术后5年复发率也高达7
3、0%左右7-1口。因此，对于占HCC总病例数绝大多数的晚期病人，系统治疗的重要性不言而喻。近年来，分子靶向治疗在延长HCC病人总生存期的探索中取得了一定的成绩，但ORR较低，总疗效仍不尽如人意12-17o随着国内外多种IClS剂型的逐渐上市，ICIS疗法近来在国内三级以上的医院已广泛开展，但因临床使用时间尚短，经验不足，对临床新进展了解不够等诸多因素，出现了盲目使用和不会使用两种现象。其结果是导致临床疗效不佳、耽误病情、严重不良反应的发生和医疗资源的极大浪费。近来，国家卫生健康委员会发布的原发性肝癌诊疗规范（2019年版）18和中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南（2020）19中均
4、对HCC的免疫治疗进行了推荐。然而，因以上两个文件囊括了HCC从流行病学到诊断和治疗的各个方面，就有关免疫治疗的内容着墨较少，阐释简略，未能详解临床实际应用中的各项细则。因此，本共识是对以上两个权威文件的进一步补充、完善和更新。在组织国内HCC诊疗领域的多学科知名专家共同研讨后，本共识主要聚焦于IClS疗法的临床应用原则与方法，包括适应证的选择、药物处方、治疗方式选择、疗程及不良反应的监测与管理和疗效的评估等方面。共识旨在结合最新研究进展和专家经验总结归纳出翔实的临床应用细则，为专业人员提供参考。同时，也寄希望于促进HCClCIS疗法的临床研究和发展，以期进一步提高HCC的疗效。一、HCC的I
5、ClS治疗方案(一)IClS治疗药物肝脏是“免疫特惠器官”，具有特殊的免疫抑制细胞群，以避免自体免疫和慢性炎症带来的肝损伤。当发生HCC时，该机制可导致肿瘤的免疫逃逸，目前发现参与这一逃逸机制的重要调控分子包括程序性死亡蛋白-1(programmeddeath-1,PD-I)及其配体(Programmeddeath-1ligand,PD-Ll),细胞毒性T细胞抗原-4(cytotoxicTlymphocyteantigen-4,CTLA-4)分子等。靶向这些免疫节点分子的抑制剂目前在诸多实体瘤中得到广泛应用，疗效显著。在HCC治疗领域，IClS疗法同样令人瞩目，尤其是以ICIs为基础的免疫联合
6、治疗模式开启了HCC系统治疗的新时代3,5o目前HCC领域正在进行临床实践或临床研究的ICIs如表2所示，其中PD-I单抗包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗、派安普利单抗等；PD-Ll单抗包括:度伐利尤单抗、阿替利珠单抗和AVelUmab等；CTLA-4单抗包括伊匹木单抗和Tremelimumabo(二)ICIS治疗方案1. HCC的ICIs治疗优化方案选择阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合方案一线治疗中晚期HCC的适应证已于2020年10月28日获得国内批准，目前该方案也是CSeO、美国肝病研究学会（AASLD）、欧洲肿瘤学会（ESMO）、美国国立
7、癌症综合网络（NCCN）中国抗癌协会肿瘤协作专业委员会等各大指南的优先一线系统治疗推荐。作为IA类证据，数据来源于IMbraVe150研究1,这是一项随机对照、开放标签的国际多中心In期临床研究，共纳入501例既往未接受过系统性治疗的不可切除的HCC病人，按照2：1随机接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗或索拉非尼治疗（具体用法:阿替利珠单抗1200mg+贝伐珠单抗15mg/kg静脉滴注，每3周重复；索拉非尼400mg口服，2次d）,其中联合组336例，对照组135例（包括中国病人137例）。2019年ESMoASia会议上首次披露了中期分析结果2,总生存时间（OVeraIlsurvival,OS）
8、和无进展生存时间（progressfreesurvival,PFS）均达到预设的统计学界值，且联合疗法普遍耐受性良好，其毒性可控；2020年欧洲肝脏病学会（EASL）HCC峰会上，进一步报告了中国病人的亚组数据4;2021年ASeoGl会议上报道了该研究最终的生存数据,阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗相对索拉非尼显著延长了OS（19.2个月对比13.4个月，HR=O.66,P=O.0009）和PFS（6.9个月对比4.3个月，HR=0.65,P=0.0001）;在中国人群中，联合治疗组OS的延长更为明显（24.0个月对比11.4个月，HR=0.53）1;次要终点指标有效率（ORR）方面，联合组为27
9、%包括完全缓解（CR）6%和部分缓解（PR）22%,较索拉非尼高2倍以上；并且疾病控制率（DCR）显著优于索拉非尼（74%对比55%）;同时，联合组对比索拉非尼显著改善病人生活质量疾病恶化时间（TTD）分别为11.2个月对比7.6个月,HR=O.63o除此以外，新近公布的尚未获批适应证的免疫联合治疗组合同样值得关注,包括达伯舒（信迪利单抗）联合达攸同（贝伐珠单抗）（ORlENT-32研究）20、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（RESCUE研究）3卡瑞利珠单抗联合FOLFOX421、帕博利珠单抗联合仑伐替尼（KEYNOTE_524研究）22、纳武利尤单抗联合仑伐替尼（StUdy117研究）6、派安普利
10、单抗联合安罗替尼23等（相关疗效数据见表3）。临床实践中如何针对病人的临床病理学特征优化组合方案目前尚无定论，尤其针对中国HCC病人，建议在多学科协作诊疗（multi-disciplinarytreatment,MDT）模式下，结合循证医学证据等级、药效经济学、基础肝病背景、肿瘤学特征（包括有无转化可能）、可能发生的不良事件以及病人意愿等因素基于疗效协同互补的原则综合考量，并根据疗效和/或不良反应情况酌情调整。鉴于近期免疫联合治疗方案的ORR不断提升，部分中晚期HCC病人在治疗过程中有可能进一步接受转化治疗，包括手术切除、肝动脉介入、局部放疗等局部治疗手段。现有小样本资料显示，针对选择性病例，
11、转化切除率可达15.9%42.4%24-25o转化治疗的优化方案目前尚缺乏高级别循证医学证据，是否适合转化、肿瘤缓解的方式（包括病理学缓解）、局部治疗时机的把握、可能出现的并发症、风险/获益比、病人意愿以及转化后的后续治疗方案等需要综合考量，建议在MDT框架下，以OS为主要终点指标进行合理选择安排。目前，针对进展期HCC正在开展的一线免疫联合治疗In期临床研究包括COSMIC-312HIMALAYA1.EAP002CheckMate9DWRATIONALE-301以及卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼或FOLFOX4等,对照组为索拉非尼或仑伐替尼；针对中期HCC免疫治疗联合TACE的In期临床研究包括E
12、MERALD1LEAP012CheckMate74WTACE3以及纳武利尤单抗联合瑞戈非尼等，对照组为TACE;辅助治疗领域的免疫联合治疗11I期临床研究包括CheckMate9DX、KEYNOTE-937IMbrave050EMERALD2以及卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼等，对照组为安慰剂。期待免疫联合治疗模式在HCC的全程治疗中发挥重要功效。推荐1:“T+A”联合方案可作为不可切除HCC的一线治疗方案（AI）;“双达”组合（AI）或“双艾”组合（BI）可作为备选方案；PD-I或PD-Ll单抗联合仑伐替尼或安罗替尼的疗法也可作为替代方案（BI）。2. HCC的ICIs治疗后线策略选择一线免疫联合
13、治疗方案失败的病人，二线治疗的临床研究目前没有大型m期临床试验结果公布。现有的二线系统治疗11期临床研究入组标准多为一线索拉非尼或FOLFOX4治疗进展后的病人（详细疗效结果见表4）。目前，卡瑞利珠单抗在我国被批准用于既往接受过索拉非尼治疗和（或）含奥沙利伯系统化疗的晚期HCC病人26,替雷利珠单抗被批准用于治疗至少经过一种全身治疗的HCC病人27(BI)o但随着免疫联合治疗临床研究和临床实践的开展，以及病人OS的不断延长，需要区别对待疾病进展的方式以及可能的免疫分型，在MDT模式下个体化实施后线治疗方案28-29o由于基于疗效预测的生物标志物在HCC免疫治疗的应用尚不确定，部分病人在一线免疫
14、治疗后可能会出现超进展(hyperprogressivedisease,HPD)o针对这类病人，需要转换治疗思路。既往应用ICl联合TKl方案者可考虑选择系统化疗；既往应用ICl联合抗血管生成治疗药物者可考虑选择兼有抗增殖作用的仑伐替尼。而针对缓慢进展的病例，建议对治疗后进展的方式区别对待：肝外病灶稳定,仅肝内原靶病灶进展，建议针对肝内病灶进行TACE、RFA或HAIC等局部治疗；肝内出现新病灶或肝外病灶进展，建议调整为二线系统治疗,可以序贯选择作用机制不同的组合或单药方案；新出现门静脉癌栓或原有门静脉癌栓进展，而其他靶病灶稳定，建议针对门静脉癌栓进行放疗。值得重视的是，HCC疾病演进过程复杂
15、，具有较强的时间和空间异质性。近年来的研究表明肿瘤的免疫微环境及全身免疫功能的不同对HCC的治疗效果存在明显的影响。因此，在布局后续治疗策略的同时需要对病人进行密切随访和检测，必要时可缩短评估间隔(46周)，同时兼顾病人症状、肝功能指标和相应的肿瘤标志物变化。推荐2:一线免疫联合治疗失败后，需区别对待疾病进展方式以及一线具体方案的构成，在MDT模式下按照HCC不同治疗方式的协同机制合理选择后续治疗策略(BU)。二、HCC病人ICIS治疗的全程管理（一）IClS治疗的适宜人群ICIs治疗在带来获益的同时,也会引起免疫治疗相关的特殊不良事件1,3,5o本共识结合各大临床研究的入组标准及近来的临床研
16、究和应用成果，建议计划采用ICIs治疗的HCC病人应同时满足以下条件：1 .经组织学/细胞学检查确诊，或经病史，影像、血液生化检查后被临床诊断为局部晚期或晚期HCC病人。2 .伴有其他严重疾病，局部根治性治疗方法（如手术、消融或移植）不能实施，或复发性HCC局部治疗难以达到根治的病人，或具有高复发风险的肝切除术后病人在MDT模式下也可以考虑试用。3 .具备良好的肝功能和体能：（1）肝功能Child-Pugh评分7分（Child-PUghA或B）;（2）ECoG体力活动状态评分：。1分；（3）同时进行抗病毒治疗:伴有转氨能升高的慢性活动性乙型肝炎病毒（HBV）感染病人HBVDNA必须2OOOIUmL,HBV表面抗原阳性的病人必须接受规范抗病毒治疗；丙型肝炎病毒（HCV）阳性病人必须按照相关治疗
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