最新乙肝病毒相关肝细胞癌抗病毒治疗中国专家共识要点.docx

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1、最新乙肝病毒相关肝细胞癌抗病毒治疗中国专家共识要点摘要我国肝细胞癌（以下简称肝癌）发病率高，且我国肝癌中乙肝病毒相关肝癌占比非常高。在抗肿瘤治疗的同时，抗病毒治疗已成为乙肝相关肝癌综合治疗的重要组成部分，贯穿肝癌治疗的全过程，覆盖肝癌治疗的全分期。近年来，国内外学者在病毒因素对肝癌发生、发展的影响，抗病毒治疗对改善肝癌患者预后等方面开展大量研究工作，相关研究结果已在临床得到广泛认可，为延长肝癌患者生存时间发挥重要作用。乙肝病毒相关肝细胞癌抗病毒治疗中国专家共识（2023版）凝聚中国抗病毒治疗的经验和国内外最新研究成果，旨在以此为蓝本，求同存异，将抗病毒治疗更科学、更有效地应用于肝癌的综合治疗。

2、关键词肝细胞癌；抗病毒治疗；共识肝细胞癌（以下简称肝癌）是严重威胁人类健康的高发肿瘤，据WHo统计,肝癌是世界第5大常见癌症,也是导致癌症相关死亡的第2大原因1。肝癌高发是我国面临的严重公共卫生问题，每年全世界新发肝癌病例中50%来自我国2。目前肝癌是我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因3-5o尽管肝癌的诊断与治疗水平进步明显，但近20年肝癌病死率并未明显降低。肝癌手术切除后5年肿瘤复发转移率高达40%70%肿瘤复发、进展、转移，以及治疗过程中的肝衰竭是导致患者死亡的主要原因。HBV感染是导致肝癌的最主要危险因素6o在非洲和东亚，60%的肝癌由HBV感染引起1,而我国84%的肝癌由HBV

3、感染导致7。多项研究结果证实抗病毒治疗可以明显延缓乙型病毒性肝炎患者肝纤维化进展和降低肝癌发病率8-12o近年来的研究结果显示：对于HBV相关肝癌的患者，行积极有效的抗病毒治疗可以改善肝功能，预防病毒再激活，降低肝癌根治性治疗后的复发率，从而显著改善HBV相关肝癌患者预后13-19。慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）指出：HBVDNA阳性的肝癌患者接受抗HBV治疗可减少肝癌术后复发，HBsAg阳性而HBVDNA阴性肝癌患者接受抗癌治疗时则可能出现HBV再激活20。原发性肝癌诊疗指南（2022年版）中提到：抗病毒治疗可以有效减少HBV相关肝癌抗癌治疗后的肿瘤复发，改善患者预后21o乙肝病毒相关

4、肝细胞癌抗病毒治疗中国专家共识（2023版）将在此基础上，针对肿瘤不同分期、不同抗癌方案进一步总结国内外最新临床研究证据，帮助临床医师作出合理决策。在总结国内外相关研究和充分体现多学科合作的基础上，提出HBV相关原发性肝癌诊断与治疗过程中的抗病毒治疗专家共识。依据国内外相关研究进展，将不断修订和完善该共识，以期更好的为HBV相关肝癌患者服务。证据评价与推荐意见分级、制定和评价（gradingofrecommendations,assessment,developmentandevaluation,GRADE）方法学是目前应用最广泛的证据评价和推荐意见分级系统22oGRADE分级系统包括2部分：

5、第一部分为证据评价，根据证据的偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚,将证据质量分为高、中、低和极低4个水平23;第二部分为推荐意见分级，GRADE分级系统考虑医学干预的利弊平衡、证据质量、价值观念与偏好、以及成本与资源耗费等因素制订推荐意见，并且将推荐意见分为强推荐和弱推荐（有条件推荐）2种24o医学干预的利弊差别越大，证据质量越高、价值观念与偏好越清晰越趋同、成本与资源耗费越小，则越应该考虑强推荐。反之，则应考虑弱推荐（有条件推荐）。本共识中的循证医学证据等级评估参照上述GRADE分级系统的指导原则，采用牛津循证医学中心分级2011版（OCEBMLevelsofEvidence）作

6、为辅助工具具体执行证据分级。在从证据转换成推荐意见的方法上编写委员会主要参考上述GRADE分级系统对推荐意见分级的指导原则，同时结合美国临床肿瘤协会指南的分级方案对推荐意见分级做相应改编25o最终将推荐强度分为2个等级，分别是强推荐、弱推荐。强推荐代表编写委员会对该推荐意见反映最佳临床实践有很高信心，绝大多数甚至所有的目标用户均应采纳该推荐意见。弱推荐代表编写委员会对该推荐意见反映最佳临床实践有一定信心，但是应该有条件地应用于目标群体，强调医患共同决策。见表1。图片一、HBV相关肝癌患者抗病毒治疗目标HBV相关肝癌患者抗病毒治疗目标：在针对肝癌的综合治疗基础上，最大限度长期抑制HBVDNA复制

7、，减少HBV引起的肝脏损伤并阻止疾病进展，提供良好的肝功能基础，降低肝癌抗癌治疗后肿瘤复发风险，延长患者生存时间。我国的肝癌患者中80%为HBV相关肝癌。HBV相关肝癌患者相较于非HBV相关肝癌患者，发生肝功能失代偿比例更高26oHBVDNA水平与抗癌治疗后短期及长期预后密切相关27-30o多项研究结果证实：术前HBVDNA高水平是肿瘤复发和（或）肝衰竭的显著危险因素，而低病毒血症亦会对术后生存率造成不良影响，抗病毒治疗可以有效改善患者预后,预防HBV再激活、降低术后肿瘤复发、提高患者生存率16,27,31-32o此外，HBSAg也是HBV感染的主要标志物之一，术前HBSAg高水平与肿瘤复发显

8、著相关33-34o因此，早期筛查HBSAg发现HBV感染患者，采用高灵敏试剂检测HBVDNA水平，及时启动抗病毒治疗并根据疗效调整治疗方案，对患者预后具有重要意义。二、抗病毒治疗适应证HBsAg阳性的肝癌患者应立即启动抗病毒治疗。HBsAg阳性的肝癌患者未接受抗病毒治疗，在抗癌治疗过程中可以发生病毒再激活35-36。慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）亦明确推荐HBSAg阳性的肝癌患者应当在开始抗癌治疗前预防性使用抗病毒药物治疗20o对于既往HBV感染患者，即HBcAb阳性、HBsAg阴性的患者是否需要给予抗病毒治疗，目前仍存在争议。已有少数文献报道仅HBCAb阳性的患者接受抗癌治疗后亦会出现

9、HBV再激活，可引起伴或不伴肝损伤的HBV载量上升，甚至在某些情况下危及生命。抗病毒治疗可以有效抑制病毒复制，预防相关并发症发生。37-39o因此，对于这部分患者，抗肿瘤治疗前及治疗过程中应密切监测HBSAg、HBVDNA、ALT等指标变化。有关此类患者启用抗病毒药物治疗的最佳时机，目前还需高质量的文献证据予以进一步验证。推荐意见1：对于所有确诊肝癌患者，应常规筛查HBsAg,anti-HBs和anti-HBco对于HBsAg阳性或anti-HBc阳性患者，应进一步行血清HBVDNA定量检测。（强推荐，证据级别A级）推荐意见2:HBSAg阳性的肝癌患者，无论HBVDNA水平，建议立即启动抗病毒

10、治疗。（强推荐，证据级别A级）推荐意见3:对既往HBV感染，即HBCAb阳性、HBSAg阴性的肝癌患者，应密切监测HBsAg、HBVDNA、ALT等指标变化。（弱推荐，证据级别B级）三、HBV相关肝癌患者抗病毒治疗方案（一）核甘（酸）类似物（nucleoside/nucleosideanalogue,NAs）治疗NAS主要通过阻断逆转录过程HBVDNA复制，与干扰素比较，NAS类药物总体抑制病毒能力强，安全性及耐受性好。已有大样本RCT结果显示：NAs抗病毒治疗可显著改善HBV相关肝癌患者抗癌治疗后的无病生存时间（disease-freesurvival,DFS）和总生存时间（OVeraIls

11、urvival,OS）15,18o其机制可能是NAS通过抑制肝脏炎症活动及剩余肝脏的慢性炎症，从而降低再次发生肝癌风险。同时，肝功能的改善也可提高患者对于抗肿瘤治疗的耐受性15oNAS类药物可以根据抗病毒效能和耐药屏障进一步区分，目前一线抗病毒药物包括恩替卡韦（entecavir,ETV）富马酸替诺福韦酯(tenofovirdisoproxilfumarate,TDF)、富马酸丙酚替诺福韦(tenofoviralafenamide,TAF)艾米替诺福韦(tenofoviramibufenamide,TMF);非一线药物包括拉米夫定(IamiVUdine,LAM)、阿德福韦(adefovir,A

12、DV)和替比夫定(telbivudine,LdT)等。已有的研究结果显示：更快的病毒抑制可以改善肝癌患者远期预后40o因此，对于抗病毒初治患者，首选强效高耐药屏障药物。推荐采用一线抗病毒药物如ETV、TDF、TAF、TMFoETV:ETV可以强效抑制病毒复制，改善肝功能且有较高的安全性11,41。对于初治患者,ETV具有高耐药屏障,5年累积耐药发生率为1.2%,对于LAM经治患者，5年累积耐药率上升至51%42o曾有研究报道肝硬化患者使用ETV出现乳酸酸中毒，受损的肝脏与肾脏功能可能导致用药期间乳酸酸中毒风险显著增加43oTDF:TDF可以强效抑制病毒复制，长期治疗有效抑制肝纤维化进展并可出现

13、肝纤维化/肝硬化逆转10o1项长达10年的临床研究未发现TDF相关耐药产生44o然而，有报道TDF在治疗的人群中出现如急性肾衰竭或低磷血症等肾脏事件45-47o因此在接受TDF治疗前后定期评估血清肌肝、磷、尿糖和尿蛋白等肾功能指标。TAF:TAF与TDF均为TFV前体。全世界In期临床试验结果显示，TAF同样具有强效抑制病毒的能力，且可显著改善肝脏功能(如ALT恢复正常比例更高)并且具有较好的骨和肾脏安全性。尚未发现TAF相关耐药产生48-49oTMF:TMF是第二代的替诺福韦前体药，采用PrOTide技术对替诺福韦分子进行了磷酰胺酯化修饰。与第一代药物TDF比较，血浆半衰期更长，细胞内药物递

14、送效率更高。在我国49家研究中心开展的1项随机、双盲、非劣效性研究结果显示：TMF抗HBV的有效性不劣于TDF,ALT恢复正常比例较高，并显示出更好的骨和肾脏安全性。尚未发现TMF相关耐药产生50o对于存在骨和肾脏疾病风险的患者（如年龄60岁、长期使用类固醇药物、合并慢性肾脏疾病等），推荐首选ETV、TAF或TMF治疗，而非TDF。根据目前已上市的NAs药物说明书信息，TAF可用于除肌肝清除率（creatinineclearance,CrCl）15mL/min且未接受血液透析以外的不同程度肾损患者，并且无需调整药物使用剂量；而其他NAs药物在CrCl50mL/min时均需减量使用。近期有研究结

15、果显示：TDF较ETV可更有效地预防肝癌发生51-52o与接受ETV治疗的患者比较，接受TDF抗病毒治疗的肝癌患者术后肿瘤复发率更低、总生存率更高5355LZhang等54收集并观察233例伴肝硬化背景并行肝切除术的HBV相关肝癌患者，其中107例接受TDF治疗，126例接受ETV治疗；随访期间，174例（74.68%）患者肝癌复发，47例患者死亡。TDF组和ETV组中位DFS分别为33个月和24个月（Pv0.05）,多因素分析发现：接受TDF治疗与更低的肝癌复发率显著相关（HR=O.35,95%CI0.330.84）oChOi等53收集1695例BCLC分级为。或A级并行肝切除术的HBV相关

16、肝癌患者,术后分别接受ETV（813例）或TDF（882例）治疗，经过倾向性评分匹配配对后进行多因素分析。其结果显示：TDF组较ETV组有更低的肝癌复发率(HR=O.82,95%Cl为0.680.98,P=0.03)和病死/肝移植率(HR=0.62,95%CI为0.440.88,P=0.01);TDF是HBV相关肝癌早期(2年，HR为0.68,P=O.03)复发的独立保护因素。TMF、TAF与TDF均为TFV的前体药物，有关TFV在改善HBV相关肝癌患者抗癌治疗预后方面是否优于ETV,仍然需要更高等级临床研究进一步论证。对于已接受非一线抗病毒药物治疗的肝癌患者，建议换用一线抗病毒药物(ETV、TDF、T