肌营养不良脑损害的诊断及研究2024.docx

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1、肌营养不良脑损害的诊断及研究2024摘要肌营养不良是一组由遗传性基因变异导致，以进行性肌肉无力和萎缩为主要临床表现，以肌肉坏死、再生、变性及纤维结缔组织异常增生为主要病理改变的骨骼肌疾病。除骨骼肌症状以外，许多肌营养不良类型，特别是迪谢内肌营养不良、强直，性肌营养不良和先天，性肌营养不良患者还表现出脑、眼、心脏、内分泌等骨骼肌以外器官受累的证据。脑受累可表现为神经精神和认知行为的异常（如智力低下、癫痫发作、嗜睡、孤独症谱系疾病等）。颅脑影像学可无异常发现或表现为不同程度的灰质萎缩、白质异常信号。临床医师应重视肌营养不良脑损害的诊断及研究，总结不同肌营养不良颅脑损害症状的特点、演变规律、影像学表

2、现，并针对不同疾病、同一疾病不同年龄患者制订相应的干预措施。因肌营养不良属罕见病，发病率低、病例数少，应联合目前成立时间久、设备技术条件成熟完善、有大量的肌病数据及资料积累且完整的肌病中心，有针对性地挖掘脑部受累的遗传性肌病，借助目前先进的技术和方法进行补充检查及深入研究。在基础研究方面，应借鉴现代分子生物学方法，如诱导多潜能干细胞分化的各类神经细胞、模拟脑的病理变化、解析各类神经细胞的组学特征，以筛选有效的治疗靶标，为临床治疗提供可靠思路。肌营养不良是一组由于遗传性基因缺陷导致，以肌肉无力和萎缩为主要临床表现，以广泛的肌肉坏死、再生、变性及纤维结缔组织异常增生为主要病理改变的进行性骨骼肌疾病

3、1。主要的肌营养不良类型包括迪谢内肌营养不良(DuchennemusculardystrophyzDMD)、贝克型肌营养不良(Beckermusculardystrophy,BMDF强直性肌营养不良(myotonicdystrophy,DM)、肢带型肌营养不良(limb-girdlemusculardystrophies,LGMD)、先天性肌营养不良(congenitalmusculardystrophy,CMD)、Emery-Dreifuss肌营养不良(Emery-DreifussmusculardystrophyfEDMD面肩肱型肌营养不良(facioscapulohumeralmuscu

4、lardystrophy,FSHD)及眼咽型肌营养不良(oculopharyngealmusculardystrophy,OPMD)等。随着基因测序技术的发展、遗传病基因筛查的普及和颅脑影像学检杳手段的不断完善，越来越多的研究结果表明，除骨骼肌外，某些类型的肌营养不良患者可表现出颅脑受累的症状或体征，甚至有些患者以脑损害症状作为就诊的首要原因。因此，在临床方面，应注意总结肌营养不良脑损害的流行病学、症状特点及演变规律和颅脑影像学表现，可避免疾病的误诊和漏诊。此外，随着基因疗法在遗传性肌肉病治疗领域的深入研究和临床试验的开展，肌营养不良的骨骼肌损害将会得到有效治疗。然而，由于中枢神经系统的血脑屏

5、障、药物的给药途径与方式以及递送载体的组织靶向性(例如不同血清型腺相关病毒的组织感染嗜亲性)等因素影响，某些肌营养不良的基因治疗药物可能难以纠正患者的脑组织病理表现。我们总结伴有脑受累的肌营养不良的临床及颅脑影像学特征，归纳肌营养不良脑损害的研究现状、面临的问题及对策。我们认为，应加强神经科、精神科及儿科等多学科临床医师对肌营养不良脑损害的认识，联合成立时间久、设备技术条件成熟完善、有大量完整肌病数据资料积累的肌病中心,有针对性地挖掘脑部受累的肌营养不良，借助目前先进的技术和方法进行补充检查、深入研究和系统总结，摸清我国这类患者的主要特点、症状演变规律、基因型-表型的关系等。同时，应加强对肌营

6、养不良脑损害致病机制的基础研究，借鉴现代分子生物学方法如患者诱导多潜能干细胞(inducedpluripotentstemcellziPSC)来源的神经细胞分化技术，模拟脑的病理变化、解析各类神经细胞的组学特征，以筛选有效的治疗靶标,为药物及非药物干预手段的研发提供证据。一、肌营养不良脑损害的临床、影像学特点及相关发病机制除典型的骨骼肌受累表现以外，多种肌营养不良类型可出现心血管系统、消化系统、生殖内分泌系统等多系统受累的证据。脑受累在某些肌营养不良类型，特别是在DMDxBMD、DM1以及CMD中较为常见。根据患者发病年龄的不同，可表现为认知障碍、孤独症谱系疾病、癫痫发作、人格障碍、白天过度嗜

7、睡等。()DMD及BMDDMD及BMD是由DMD基因变异、抗肌萎缩蛋白(dystrOPhin)完全或部分缺失而引起的一组进行性肌肉疾病。其中DMD多在35岁发病,6岁左右出现行走困难，患者多在20岁左右死于心力衰竭或呼吸衰竭；BMD临床症状相对较轻，患者可保持行走能力至青春期，寿命较DMD长2。DMD及BMD患者均可出现脑损害表现，称为DMD神经精神综合征3。Thangarajh等4分析了196例DMD患者，发现39%的患者伴有语言延迟（会说话年龄为766个月,平均28个月），28%的患者表现为学习困难，部分患者还表现为注意力缺陷-多动障碍（8%）及对立违抗性障碍（5%1Lambert等5总结

8、了70例BMD患者的认知行为及神经精神症状，发现72.7%的患者至少出现1种认知行为异常及神经精神症状，包括情绪和行为异常（38.6%注意力缺陷-多动障碍（31.4%）、强迫行为（25.0%语言延迟（24.4%）等。患者的头颅影像学一般无异常或表现为皮质萎缩。SePtien等6对15例DMD患者进行了头颅CT扫描发现患者存在皮质萎缩及轻度脑室扩张。另一项研究对30例DMD患者进行CT扫描发现67%的患者伴有皮质萎缩7。DMD患者脑白质的病变轻微，与正常对照者相比无显著异常。此外，利用功能成像技术还可发现DMD患者脑内的葡萄糖代谢降低8o患者脑损害的临床表型与DMD基因变异位点有一定的相关性。D

9、MD基因定位于X染色体，包含79个外显子。通过不同启动子启动转录、选择性剪接以及可变多聚腺昔酸化可产生多种DMDmRNA剪切体（图11其中，DMD全长转录本为Dp427,主要在骨骼肌和心肌中表达。脑内DMDmRNA贝（J以Dp71和Dp140为主。其中，Dp14O在出生前仅表达于大脑神经细胞；出生后，大脑皮质的Dp14O消失，逐渐表达于小脑神经细胞。然而，Dp71在出生前及出生后的大脑及小脑组织中均广泛稳定地表达，是脑中表达的主要DMD基因产物，与DMD患者的神经精神表现有密切关系3,9。DMD基因3,末端的变异患者出现神经精神症状和智力障碍的风险更高,且出现语言延迟和学习困难患者的DMD基因

10、变异多发生于45号外显子的下游。外显子63之后的变异影响Dp71的表达，与严重的神经精神症状和智力障碍相关。迄今报道的所有影响Dp71表达的突变个体都具有严重的智力障碍10,11。一项针对81例DMD和BMD患者的研究发现，外显子62上游突变的患者一般没有神经精神的症状，而突变位点位于外显子63之后的患者均有智力障碍的表现12。另有一项对130例DMD患者的研究发现,当突变影响Dp71表达时，64%的患者有智力障碍，而当突变影响Dp260.Dp140和Dp116的表达时，有25%的患者可出现智力障碍，而当突变仅影响全长Dystrophin时（位点位于N端），只有15%的患者出现智力障碍13。（

11、二）DMDM是一种以进行性肌无力、肌萎缩和肌强直为主要特点的常染色体显性遗传性多系统疾病，分为DMl及DM2两种类型。DM1是由强直性肌营养不良蛋白激酶(myotonicdystrophyproteinkinase,DMPK)基因3非翻译区的CTG三核苜酸重复扩增所致。DM2是由CCHC型锌指核酸结合蛋白(CCHC-typezincfingernucleicacidbindingprotein,CNBP,又称ZNF9)基因内含子1的CCTG四核甘酸重复扩增所致14o脑损害在DM患者中很常见15。精神发育迟滞及认知功能障碍是先天型和儿童型DM1的显著特征，患者发病年龄越早，其智力商数值越低，并与

12、CTG重复扩增的次数呈负相关16,17。成人型DMl和DM2患者在执行功能、视觉空间功能及人格和行为方面也表现为轻微的障碍18。止匕外，嗜睡和白天睡眠过多(excessivedaytimesleepiness,EDS)是DM1的常见症状，而在DM2中症状相对轻微19o在影像学上，Minnerop等15报道DM1和DM2均可出现累及所有脑叶、脑干和月并月氐体的白质病变，但在DM1中白质受累更为明显，且随着疾病的进展，白质病变持续进行性加重。有些患者因为脑白质病变而起初被误诊为脑白质营养不良或脑小血管病。灰质减少(皮质、丘脑、壳核等)在DMl中也很常见20,21,22,但在DM2中较轻微。Kass

13、ubek等23通过检测脑实质分数(brainparenchymalfraction,BPF;为脑实质与颅内体积之比)提供了DM2患者脑萎缩的证据,尽管萎缩的程度比DMl要轻。Conforti等24研究发现DMl的脑MRl异常变化与患者年龄、疾病持续时间、肌肉受累程度、CTG重复次数等未发现相关性。Cabada等25通过弥散张量成像技术研究了DM1患者的临床与影像学之间的关系，发现DM1患者广泛的白质和灰质异常与进行性神经心理功能损害有关，尤其是EDS症状与白质损害及腹侧中脑和苍白球体积减小密切相关。DM1脑损害的严重程度与患者认知能力和日常生活能力下降之间并没有相关性。为了探究引起这种现象的原

14、因，Serra等26通过静息态功能磁共振成像技术研究不同脑区之间的连接网络,发现患者大脑额叶-顶叶的神经连接减少，而顶叶-小脑的连接代偿性增加。这种减低和代偿之间的平衡可能使得颅脑影像异常与认知及日常生活能力下降之间并不相关。为了阐明DMl引起脑损害的病理机制，Wang等27利用小鼠海马神经元，证实了肌盲样蛋白1(muscleblind-like1,MBNL1)的泛素化及在细胞质内的定位可以促进神经突生长。而在DM1中，CUG重复扩增将导致MBNL1去泛素化、MBNL1核内的聚集及神经元形态学异常。ChariZaniS等28利用鼠模型，证实MBNL2与N-甲基-D-天冬氨酸受体的突触传递和海马

15、突触可塑性密切相关。另一研究利用DM1鼠模型揭示了RaS相关蛋白rab-3a(ras-relatedproteinRab-3AzRAB3A)的上调和突触素I(synapsinI)的过度磷酸化可导致突触功能障碍29o利用DMI患者的iPSC模型及分化的3D脑类器官，Morelli等30发现DMl大脑皮质神经元出现CUGBP日av样家族成员2(CUGBPelav-likefamilymember2,CELF2)的过度磷酸化，导致CELF2与RNA的相互作用减少，进而出现甲基化CpG结合蛋白-2(methylCpGbindingprotein2,MECP2)信号通路异常、谷氨酸毒性和神经元丢失。作者

16、进一步利用拮抗剂处理发现该药物可以逆转神经元损伤表型，提出了治疗DM1脑损害的潜在治疗策略。()CMDCMD是一组在临床症状和遗传特点方面均有明显异质性的一组遗传性肌肉疾病。其典型的肌无力常出现于刚出生至婴儿早期的阶段31。CMD的最初分类主要基于患者是否伴有结构性中枢神经系统异常，将经典的CMD与综合征形式的CMD如福山肌肉营养不良FKTN-relatedfukuyamacongenitalmusculardystrophy,FCMD)、肌眼脑病(muscle-eye-braindisease,MEB)及Walker-Warburg综合征(Walker-Warburgsyndrome,WWS)区分开来。目前，先天性肌营养不良的分类主要是采用遗传学特点区分1)由结构性蛋白缺乏导致的,如层粘连蛋白02(也称merosin)缺陷性CMDs胶原V